Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF10
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir triphosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
Analyses dans les cultures cellulaires
·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
·Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entécavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entécavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
Résistance en cultures cellulaires
Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entécavir a été entièrement maintenue.
Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de la sensibilité phénotypique allant de de 16 à 122 fois comparativement à l'entécavir.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique».
Efficacité clinique
La démonstration de l'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques dans des essais cliniques contrôlés (entécavir vs lamivudine) chez 1633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une réplication virale et une maladie hépatique compensée.
La tolérance et l'efficacité d'entécavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlée et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, le succès histologique était défini comme une diminution ≥2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). L'amélioration histologique était indépendante des taux (baseline) d'ALAT et d'ADN-VHB.
Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et naïfs de nucléosides
Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 27) sont présentés dans le tableau suivant:

* Valeur p vs lamivudine <0,0001
** Valeur p vs lamivudine <0,05
1 Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)
2 Critère primaire
3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et résistants à la lamivudine
Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.

* Valeur p vs lamivudine <0,0001
** Valeur p vs lamivudine <0,05
1 Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)
2 Critère co-primaire
3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
Résultats après >48 semaines de traitement
Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25x LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
Patients naïfs de nucléosides
Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entécavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entécavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entécavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entécavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1x LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entécavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
Patients résistants à la lamivudine
Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1x LSN) à la fin du traitement.
Populations spéciales
Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée:
Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p.ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)
c NC = M (non-complété = manquant)
d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude
e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil
f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude
* p <0,05
LSN = Limite supérieure de la normale
LIN = Limite inférieure de la normale
Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil. Les données d'une étude observationnelle ouverte de phase IV menée auprès de participants suivis pendant une période allant jusqu'à 10 ans (étude 080) ont montré que le traitement par l'entécavir n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements standard à base d'analogues nucléosidiques chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB (voir «Données précliniques: Carcinogénicité»).
Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entécavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entécavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
Patients co-infectés par le VHB et le VIH
L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).
Age, sexe
Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entécavir corrélée avec le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (~5% de patients âgés de >65 ans).
Résistance clinique
Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
Études en naïfs de nucléoside
Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau ci-dessous). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).

a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).
d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
Études chez les patients résistants à la lamivudine:
Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:

a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR pendant le traitement à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V/I +/- rtL180M).
d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
e Résistance à l'entécavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée.
Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau ci-dessus). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60,5% [n= 135]).
Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3
Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.