Données précliniques

Les multiplicateurs d'exposition ont été calculés par rapport à des personnes en bonne santé.
Toxicité à doses répétées
Dans des études de toxicité chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
Mutagénicité
Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
Carcinogénicité
Études de carcinogénicité à deux ans: chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Il est peu probable que ces observations de tumeurs soient pertinentes pour l'homme; voir «Propriétés/Effets: Patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique décompensée».
Toxicologie de la reproduction
L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
Des modifications testiculaires ont été mises en évidence chez les rongeurs et les chiens.
Une dégénérescence des tubules séminifères a été observée à des expositions correspondant à ≥62 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à ≥35 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été observée dans une étude (1 an) chez les singes après des expositions correspondant à 296 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à 167 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme.