Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale possible à l'entécavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%).
Expérience chez les patients naïfs de nucléosides (AgHBe positifs et AgHBe négatifs)
Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entécavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes:

Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients naïfs de nucléosides et traités par l'entécavir:

TBILI = bilirubine totale
LSN = Limite supérieure de la normale
Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.
Expérience chez les patients réfractaires à la lamivudine
Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entécavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).
Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entécavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes:

Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients réfractaires à la lamivudine et traités par l'entécavir:

TBILI = bilirubine totale
LSN = Limite supérieure de la normale
Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.
Exacerbations pendant le traitement
Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10x LSN et >2x la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4−5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
Exacerbations après l'arrêt du traitement
Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir «Mises en garde et précautions»).
Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10x LSN et >2x la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec l'entécavir pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.

1 La référence est le minimum de la valeur à la baseline ou la dernière analyse à la fin du traitement
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Entecavir aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Age et sexe
Profil de tolérance de l'entécavir: On n'a observé aucune différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou selon l'âge (~5% des patients >65 ans).
Post-marketing
Outre les effets mentionnés qui ont été observés dans les études cliniques, on a rapporté les réactions suivantes au post-marketing (fréquence inconnue): éruptions cutanées (rash), réactions anaphylactoïdes, alopécie, transaminases élevées.
On a également rapporté des cas d'acidoses lactique souvent associée à une décompensation hépatique, à des facteurs sévères co-existants ou à d'autres médicaments administrés simultanément. Les patients souffrant de cirrhose décompensée ont possiblement un plus grand risque d'acidose lactique.
Patients ayant une maladie hépatique décompensée
Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entécavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
Déviations de valeurs de laboratoire:
A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entécavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.