Propriétés/Effets

Code ATC
G04BE03
Mécanisme d'action
Voir «Pharmacodynamique».
Pharmacodynamique
Le sildénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc située dans la musculature lisse du système vasculaire pulmonaire, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil entraîne une augmentation du GMPc dans les cellules de la musculature lisse, ce qui provoque une relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cet effet provoque une vasodilatation sélective des vaisseaux pulmonaires, et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation corporelle.
Le sildénafil, le principe actif de Sildenafil PAH-Mepha, est le même que celui de Viagra®, destiné au traitement de la dysfonction érectile chez les hommes. C'est pourquoi il est théoriquement possible qu'une érection apparaisse sous traitement par Sildenafil PAH-Mepha, après une stimulation sexuelle.
Des études in vitro ont montré que le sildénafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Sa sélectivité est 10 fois plus importante que celle pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Sa sélectivité est 80 fois plus importante que celle pour la PDE1 et 700 fois plus importante que celle pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. La sélectivité pour la PDE5 est plus de 4000 fois plus importante que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Système cardiovasculaire
Le sildénafil entraîne une diminution faible et transitoire de la pression artérielle systémique, dans la plupart des cas sans retentissement clinique. Après l'administration d'une dose orale de sildénafil de 100 mg, la diminution maximale de la pression artérielle en position couchée était de 8.3 mmHg (systolique) et de 5.3 mmHg (diastolique). Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des volontaires sains du sexe masculin, la variation maximale de la pression artérielle en position couchée par rapport à la pression artérielle initiale était en moyenne de 9.0 mmHg (systolique) et de 8.4 mmHg (diastolique).
Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension systémique, une réduction de la pression artérielle par rapport à la pression artérielle initiale a été observée et était en moyenne de 9.4 mmHg (systolique) et de 9.1 mmHg (diastolique).
Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une baisse moins prononcée de la pression artérielle a été observée (réduction de la pression artérielle de 2 mmHg pour les valeurs systoliques et diastoliques). Ces effets pourraient être attribués à une amélioration du débit cardiaque suite à l'effet positif du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.
La prise de doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ECG chez les volontaires sains. Après l'administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucune modification cliniquement significative de l'ECG n'a été observée.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque, ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Troubles visuels
Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition du PDE6, qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
Efficacité clinique
Sildénafil administré par voie orale
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primaire, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif ou une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25%) et de 209 femmes (75%), âgés de 18 à 81 ans (moyenne 49 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres. Cette étude a fait appel à des patients des classes fonctionnelles I à IV de l'OMS.
Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 mètres de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
L'analyse selon les classes fonctionnelles de l'OMS a révélé une augmentation statistiquement significative de la distance de marche parcourue en 6 minutes dans le groupe traité par 20 mg. L'amélioration corrigée par rapport au placebo a été respectivement de 49 m (p=0.0007) et 45 m (p=0.0031) pour les sujets des classes fonctionnelles II et III. Pour les classes de fonction I et IV, les nombres de cas (n=1, respectivement n=9) étaient trop faibles pour permettre une analyse statistique.
L'amélioration de la distance parcourue a été observée pour la première fois après la quatrième semaine de traitement, et s'est maintenue également durant les semaines 8 et 12.
Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm5. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pour-cent de la PVR était proportionnellement supérieure (11.2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7.2%).
Administration combinée avec bosentan
Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois avec bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en combinaison avec bosentan (62.5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13.62 m ou 14.08 m).
Données à long terme
207 patients traités par sildénafil dans l'étude pivot ont continué d'être traités par sildénafil pendant au moins 3 ans dans une étude d'extension, ouverte, à long terme. Les estimations des taux de survie à 1, 2 et 3 ans par la méthode de Kaplan-Meier ont été respectivement de 96%, 91% et 82%. Pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle II de l'OMS au début de l'étude, les taux estimés de survie à 1, 2 et 3 ans étaient meilleurs, avec 99%, 91% et 84%, que pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle III de l'OMS, avec 94%, 90% et 81%.
Effets sur la mortalité chez les adultes atteints d'HTAP
Une étude visant à étudier les effets de différentes posologies de sildénafil sur la mortalité chez les adultes atteints d'HTAP a été menée suite à l'observation, dans la phase d'extension à long terme d'une étude pédiatrique, d'une mortalité accrue chez les enfants et les adolescents ayant reçu une dose élevée de sildénafil déterminée en fonction du poids corporel et répartie en 3 prises par jour comparativement aux enfants et aux adolescents ayant reçu une dose plus faible.
L'étude était une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 385 adultes atteints d'HTAP. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 dans l'un des trois groupes posologiques (5 mg trois fois par jour [soit 4 fois moins que la dose recommandée], 20 mg trois fois par jour [soit la dose recommandée] et 80 mg trois fois par jour [soit 4 fois la dose recommandée]). Globalement, la majorité des sujets n'avait jamais reçu de traitement de l'HTAP (83.4%). L'étiologie de l'HTAP était le plus souvent idiopathique (71.7%). La classe fonctionnelle de l'OMS la plus fréquente était la classe III (57.7% des sujets). Les trois groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques initiales relatives aux antécédents de traitement de l'HTAP, l'étiologie de l'HTAP, et les catégories de classe fonctionnelle de l'OMS. Les taux de mortalité étaient de 26.4% (n=34) pour la dose de 5 mg trois fois par jour, de 19.5% (n=25) pour la dose de 20 mg trois fois par jour et de 14.8% (n=19) pour la dose de 80 mg trois fois par jour.