Pharmacocinétique

Absorption
Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (intervalle: 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.
Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était 5 fois plus élevée à une posologie de 80 mg 3 fois par jour qu'à une posologie de 20 mg 3 fois par jour.
Lorsque le sildénafil est pris en même temps que de la nourriture, le taux d'absorption diminue. La tmax était retardée de 60 minutes en moyenne, alors que la Cmax diminuait en moyenne de 29%. L'étendue de l'absorption n'était cependant pas significativement affectée (l'AUC a diminué de 11%).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé (UK-103'320) circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
Métabolisme
Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil. Il démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 correspondant à environ 50% de celui de la substance-mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondaient à environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre le métabolite (UK-103,320) et le sildénafil est toutefois plus élevé. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé. Après administration orale de 20 mg de sildénafil trois fois par jour, les taux plasmatiques de ce métabolite atteignaient près de 72% des valeurs observées pour le sildénafil (ce qui signifie que la contribution de ce métabolite aux effets pharmacologiques du sildénafil s'élève à environ 36%). L'influence de cette observation sur l'efficacité n'est pas connue.
Élimination
La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (moins de 4% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez les volontaires du même âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) n'a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l'AUC du métabolite N-déméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126% respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'AUC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur 3 et la Cmax de 79%.
Patients âgés
Chez les volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé étant supérieurs d'environ 90% à ceux observés chez les volontaires plus jeunes (18 à 45 ans). Parce que la fixation protéique se modifie avec l'âge, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.
Pharmacocinétique de population
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg par voie orale trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.