Composition

Principes actifs
Cabozantinib sous forme de cabozantinib-L-malate.
Excipients
Comprimés (20 mg / 40 mg / 60 mg):
Lactose (15,54 mg / 31,07 mg / 46,61 mg), cellulose microcristalline, hyprolose, croscarmellose sodique (correspondant à 0,9 mg / 1,8 mg / 2,7 mg de sodium), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enrobage pelliculé (20 mg / 40 mg / 60 mg):
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome rénal (renal cell carcinoma, RCC)
CABOMETYX en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome rénal avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF, vascular endothelial growth factor).
CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer rénal avancé [non résécable ou métastatique] et présentant un profil de risque intermédiaire / défavorable (voir «Propriétés/Effets»).
Carcinome hépatocellulaire (hepatocellular carcinoma, HCC)
CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (HCC) chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib (pour trouver d'autres informations sur la population étudiée, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Carcinome thyroïdien différencié (differentiated thyroid carcinoma, DTC)
CABOMETYX est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome thyroïdien différencié (DTC), localement avancé ou métastatique (DTC), réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement
Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des traitements anticancéreux.
Mode d'administration
CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent prendre CABOMETYX par voie orale et à jeun [ne rien manger au moins 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise de CABOMETYX] (voir «Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle
CABOMETYX en monothérapie
En cas de RCC, de HCC et de DTC, la dose initiale recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
CABOMETYX en association avec le nivolumab dans le RCC avancé en première ligne
La dose recommandée de CABOMETYX est de 40 mg une fois par jour, par voie orale, en association avec 240 mg de nivolumab, administré en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines. Le traitement par CABOMETYX doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le nivolumab doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie (consulter l'information professionnelle du nivolumab pour des informations relatives à la posologie).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1 et «Mises en garde et précautions»). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire en monothérapie, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
Lorsque CABOMETYX est administré en association avec le nivolumab, il est recommandé de réduire la dose de CABOMETYX à 20 mg une fois par jour, puis à 20 mg tous les deux jours (consulter l'information professionnelle du nivolumab pour des informations relatives à l'ajustement de la posologie du nivolumab).
Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon la classification CTCAE ou de toxicité de grade 2 intolérable. Des réductions de dose sont recommandées en cas d'effets indésirables qui, s'ils persistent, pourraient devenir graves ou intolérables.
Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement des doses de CABOMETYX en cas d'effets indésirables

Remarque: les grades de toxicité sont conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
LSN = limite supérieure de la normale
ALT = alanine aminotransférase
AST = aspartate aminotransférase
Médicaments concomitants
Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 doivent être utilisés avec précaution. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Le choix d'un autre médicament concomitant n'ayant pas ou ayant peu de potentiel d'induction ou d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de la dose n'est requis. Sur la base des données disponibles limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite des paramètres de sécurité généraux est recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C); l'utilisation du cabozantinib n'est par conséquent pas recommandée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
Patients âgés
Aucun ajustement spécifique de la dose de cabozantinib n'est recommandé chez les patients âgés (≥65 ans).
Population pédiatrique
CABOMETYX n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.
Patients présentant une insuffisance cardiaque
Les données sont limitées concernant l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite.
Origine ethnique
Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'origine ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire [SEPP], protéinurie et événements gastro-intestinaux [GI] (douleurs abdominales, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).
L'association du cabozantinib et du nivolumab peut entraîner des effets indésirables immunologiques ou à médiation immunologique dans divers organes (voir «Effets indésirables» et l'information professionnelle du nivolumab); ceux-ci peuvent être graves, engager le pronostic vital ou entraîner la mort.
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»):
En cas de RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF, une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.
En cas d'association du cabozantinib avec le nivolumab dans la première ligne de traitement du RCC, une réduction de la posologie ou une interruption du traitement en raison d'un événement indésirable du cabozantinib ou du nivolumab est survenue chez 83 % des patients: 46 % pour le cabozantinib, 3 % pour le nivolumab et 28 % pour les deux médicaments dans l'étude clinique (CA2099ER).
En cas de HCC, après un traitement systémique antérieur, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 62 % et 84 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique (CELESTIAL). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 38 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 28 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée.
En cas de carcinome thyroïdien différencié, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 67 % et 71 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique (COSMIC-311). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 57 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 39 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Des ajustements posologiques (interruption du traitement ou réduction de la dose) ont été effectués chez 80 % des patients en raison d'un effet indésirable. Au terme du traitement, 32 % des patients recevaient une dose de 60 mg par jour et 33 % recevaient une dose de 20 mg par jour. La dose quotidienne médiane de cabozantinib était de 39 mg. Les données disponibles ne révèlent aucune relation significative entre l'exposition et l'efficacité dans le traitement du carcinome thyroïdien différencié.
Hépatotoxicité
L'étude pivot CELESTIAL, conduite auprès de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (HCC), n'a inclus que des patients présentant un score de Child-Pugh A. Des anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l'alanine-aminotransférase [ALT], de l'aspartate-aminotransférase [AST] et de la bilirubine) ont été observées fréquemment chez les patients traités par le cabozantinib. Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant l'instauration du traitement par le cabozantinib et de surveiller étroitement ces paramètres pendant le traitement. Chez les patients dont les résultats des paramètres hépatiques s'aggravent en lien avec le traitement par le cabozantinib, c.-à-d. en l'absence d'une autre cause expliquant ces anomalies, les recommandations d'ajustement posologique figurant dans le Tableau 1 doivent être suivies (voir «Posologie»).
En cas d'association du cabozantinib avec le nivolumab chez des patients atteints d'un RCC avancé, des augmentations des ALT et AST de grade 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Les recommandations thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir « Posologie/Mode d'emploi » et l'information professionnelle du nivolumab).
De rares cas de syndrome de disparition des voies biliaires (vanishing-bile-duct-syndrom) ont été rapportés. Tous les cas se sont produits chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire soit avant soit simultanément avec un traitement par le cabozantinib.
Le cabozantinib est éliminé principalement via le foie. Une surveillance plus étroite des paramètres de sécurité généraux est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir aussi «Posologie» et «Pharmacocinétique»). Une part relativement plus importante de patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) a développé une encéphalopathie hépatique sous traitement par le cabozantinib. L'utilisation de CABOMETYX n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car le cabozantinib n'a pas été évalué dans cette population et l'exposition pourrait être accrue chez ces patients.
Encéphalopathie hépatique
Dans l'étude sur le HCC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Le cabozantinib a été associé à de la diarrhée, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. Chez les patients atteints d'un HCC et présentant une atteinte de la fonction hépatique, ces manifestations non hépatiques peuvent être des facteurs déclencheurs pour le développement d'une encéphalopathie hépatique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d'encéphalopathie hépatique.
Perforations et fistules
Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib, même dans les études cliniques ayant exclu les patients ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales (GI) significatives [p. ex. formation de fistules, perforation, obstruction ou atteinte tumorale du tractus GI] (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d'un traitement contenant du cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
Affections gastro-intestinales
Une diarrhée, des nausées/vomissements, une diminution de l'appétit et une stomatite/douleurs dans la bouche ont été quelques-uns des effets indésirables gastro-intestinaux rapportés le plus fréquemment (voir «Effets indésirables»). Un traitement médical, comprenant une thérapie de soutien par des antiémétiques, des antidiarrhéiques ou des antiacides, doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation, des troubles électrolytiques et une perte de poids. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par le cabozantinib doivent être envisagés en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux significatifs persistants ou récurrents (voir «Tableau 1»).
Événements thromboemboliques
Des thromboembolies veineuses, incluant une embolie pulmonaire et des thromboses des veines majeures (p.ex. veine porte, veine cave, veines du bassin et des reins), ainsi que des thromboembolies artérielles, y compris des ischémies myocardiques et cérébrales, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant un antécédent d'invasion de la veine porte semblent présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte.
Sous traitement combiné par nivolumab et cabozantinib, des thromboembolies veineuses ont été observées très fréquemment (12,5 %) et des thromboses artérielles fréquemment (2,2 %). Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été signalées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques.
Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d'un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.
Hémorragies
Des hémorragies sévères, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients ayant des antécédents d'hémorragies sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant l'instauration d'un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des hémorragies d'issue fatale ont été rapportées plus fréquemment sous cabozantinib que sous placebo. Les facteurs de risque prédisposant aux hémorragies sévères peuvent comprendre des invasions tumorales des grands vaisseaux sanguins en cas de HCC avancé ainsi qu'une cirrhose hépatique sous-jacente, causant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. Les patients traités simultanément par des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires ont été exclus de l'étude CELESTIAL. Les patients présentant des varices non traitées ou insuffisamment traitées accompagnées de saignements, ou présentant un risque élevé d'hémorragies, ont également été exclus de cette étude.
Thrombopénie
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL) et dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), une thrombopénie et une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportées. Les taux plaquettaires doivent être surveillés pendant le traitement par le cabozantinib et la posologie adaptée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).
Anévrismes et dissection artérielle
L'utilisation d'inhibiteurs des voies de signalisation du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension artérielle peut favoriser le développement d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Ce risque doit être évalué soigneusement avant l'instauration du traitement par le cabozantinib chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrismes.
Troubles de la cicatrisation
Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une opération ou une chirurgie dentaire.
Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit reposer sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des troubles de la cicatrisation nécessitant un traitement.
Hypertension
Une hypertension, y compris une crise hypertensive, a été observée avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Après l'instauration du traitement par le cabozantinib, il convient de surveiller précocement et régulièrement la tension artérielle et d'administrer un traitement hypotenseur approprié si nécessaire. Si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit contrôlée. Le traitement par le cabozantinib peut ensuite être repris à dose réduite. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère ne pouvant être contrôlée par un traitement antihypertenseur ou en cas de crise hypertensive.
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été observés avec le cabozantinib. Un contrôle dentaire doit être réalisé avant l'instauration et de manière régulière pendant le traitement par le cabozantinib. Les patients doivent recevoir des conseils relatifs à l'hygiène buccale. En prévision d'interventions dentaires invasives ou de chirurgies dentaires planifiées, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu pendant 28 jours au moins, dans la mesure du possible. La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments associés aux ostéonécroses maxillaires, tels que les biphosphonates par exemple. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas de développement d'une ostéonécrose maxillaire.
Toxicité cutanée
Le syndrome d'érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP), également appelé syndrome main-pied ou érythème acral induit par la chimiothérapie, est la toxidermie sévère la plus fréquente observée en association avec l'utilisation de cabozantinib. En cas de survenue d'un SEPP grave, une interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Dès que le SEPP a rétrogradé au grade 1, le traitement par le cabozantinib doit reprendre à une posologie réduite. Après la commercialisation, des cas de dermatite bulleuse, d'éruption exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d'éruption cutanée toxique, de vascularite cutanée, d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), d'érythème multiforme et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients sous cabozantinib ayant reçu plusieurs médicaments. Un lien causal ne peut pas être exclu.
Protéinurie
Une protéinurie a été observée avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être régulièrement mesuré pendant le traitement par le cabozantinib. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes multiples tels que des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales.
Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent une LEPR.
Allongement de l'intervalle QT
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.
Dysfonction thyroïdienne
Une dysfonction thyroïdienne, essentiellement une hypothyroïdie, a été observée avec le cabozantinib. Les patients doivent être examinés à la recherche de signes de dysfonction thyroïdienne avant l'instauration du traitement par le cabozantinib et doivent être surveillés pendant celui-ci afin de détecter tout signe et symptôme correspondant. Des tests de la fonction thyroïdienne et le traitement d'une dysfonction doivent être réalisés en cas d'indication clinique.
Anomalies des analyses biochimiques de laboratoire
Le cabozantinib a été associé à une fréquence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant: hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Une hypocalcémie a été observée avec le cabozantinib à une fréquence plus élevée (tous grades confondus, 23 %) et/ou avec un grade de sévérité plus important (y compris grades 3 ou 4, 8,1 %) chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde, par rapport aux patients atteints d'autres types de cancer. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques pendant le traitement par le cabozantinib et, le cas échéant, d'instaurer un traitement substitutif approprié selon le standard clinique. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du cabozantinib doivent être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de cabozantinib, avec un risque de perte de l'effet thérapeutique. L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec le cabozantinib doit donc être évitée (voir « Posologie/Mode d'emploi » et «Interactions»).
Substrats de la glycoprotéine P
Des tests de transports bidirectionnels, réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de mettre en garde les patients contre l'utilisation de substrats de la P-gp (p.ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant la prise de cabozantinib (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la MRP2
L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (p.ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir «Interactions»).
Intolérance au lactose
CABOMETYX contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d'intolérances héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Groupes de patients particuliers
Les patients présentant les affections suivantes ont été exclus des études cliniques: métastases actives du système nerveux central (SNC), excepté si elles sont traitées de manière appropriée par radiothérapie et/ou chirurgie et sont stables depuis au moins 3 mois, dans la période périopératoire lors d'interventions chirurgicales majeures et en cas de cicatrisation incomplète après une opération, score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, traitement chronique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres immunosuppresseurs, infection active nécessitant un traitement systémique ou infection par le virus d'immunodéficience humaine (VIH), maladies cardiovasculaires sévères, incluant les patients présentant une hypertension mal contrôlée, allongement de l'intervalle QT, invasion tumorale des grands vaisseaux, du tractus GI ou des voies respiratoires supérieures, affections GI y compris celles qui sont associées à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules, diathèse hémorragique et emploi d'anticoagulants à doses thérapeutiques ou d'antiagrégants plaquettaires, traitement concomitant à long terme par des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4, ainsi que troubles significatifs des fonctions hépatique, rénale ou médullaire. Par ailleurs, les femmes enceintes ou qui allaitaient ont été exclues des études cliniques. Pour les groupes de patients particuliers ayant été exclus des études cliniques en fonction du type de tumeur, voir «Propriétés/Effets».

Interactions

Effets de CABOMETYX sur d'autres médicaments
L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant qu'une diminution de l'effet contraceptif ne peut être exclue, l'utilisation d'une méthode de contraception supplémentaire, par exemple une méthode barrière, est recommandée.
En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du cabozantinib (voir «Pharmacocinétique»), des interactions dues à un déplacement de la liaison aux protéines, p.ex. avec la warfarine (non autorisée en Suisse) sont possibles. Lors de cette association, il convient de contrôler les valeurs INR (International Normalized Ratio).
Substrats de la glycoprotéine P
Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1 ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de conseiller aux patients d'être prudents lors de la prise de substrats de la P-gp (p.ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.
Effets d'autres médicaments sur CABOMETYX
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
L'administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours, à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l'exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après une dose unique. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse).
L'administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours, à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % l'exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après l'administration d'une dose unique. L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et de cabozantinib doit donc être évitée, en raison du risque de perte de l'effet thérapeutique.
Outre le CYP3A4, le rôle d'autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'être humain n'a pas été étudié en détail. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été évalué quelles isoenzymes et dans quelle mesure (voir «Pharmacocinétique»). Des éventuelles interactions avec ces enzymes n'ont pas été étudiées et ne sont pas exclues.
Inhibiteurs de la MRP2
Des données in vitro montrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib.
Médicaments chélateurs des sels biliaires
Les médicaments chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l'absorption (ou la réabsorption), ce qui peut réduire son exposition (voir «Pharmacocinétique»). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.
Médicaments modifiant le pH gastrique
La coadministration d'ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (40 mg par jour pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition plasmatique au cabozantinib (AUC). Aucun ajustement de la dose n'est donc requis en cas de coadministration de médicaments modifiant le pH gastrique (p.ex. IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par le cabozantinib. Les partenaires de patients de sexe masculin traités par le cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexe masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Étant donné que les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode suffisamment efficace de contraception, ils doivent être utilisés avec une autre méthode contraceptive, par exemple une méthode barrière (voir «Interactions»).
Grossesse
Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation du cabozantinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Le cabozantinib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le cabozantinib et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du cabozantinib sur la fertilité humaine. Les résultats des études précliniques indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par le cabozantinib (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil. Une conservation du sperme doit être envisagée avant l'instauration du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le cabozantinib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Le cabozantinib est associé à des effets indésirables tels que fatigue et faiblesse. La prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Cabozantinib en monothérapie
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population avec RCC (fréquence ≥1 %) sont: pneumonie, douleur abdominale, diarrhée, nausée, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissement, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l'appétit, thrombose veineuse profonde, vertiges, hypomagnésémie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) et défaillance rénale aiguë.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec RCC, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins) ont inclus: diarrhée, fatigue, nausée, diminution de l'appétit, SEPP, hypertension, perte de poids, vomissement, dysgueusie, constipation et AST augmentée. Une hypertension a été observée plus fréquemment dans la population avec RCC non traitée antérieurement (67 %) que chez les patients atteints de RCC ayant reçu une thérapie précédente ciblée contre le VEGF (37 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population avec HCC (fréquence ≥1 %) sont: encéphalopathie hépatique, asthénie, fatigue, SEPP, diarrhée, hyponatrémie, vomissement, douleur abdominale et thrombopénie.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec HCC, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins), ont inclus: diarrhée, diminution de l'appétit, SEPP, fatigue, nausée, hypertension et vomissement.
Les effets indésirables graves les plus fréquents dans la population avec DTC (fréquence ≥1 %) sont: diarrhée, embolie pulmonaire, dyspnée, thrombose veineuse profonde, hypertension et hypocalcémie.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec DTC, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins), ont inclus: diarrhée, SEPP, hypertension et fatigue.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables pour le cabozantinib en monothérapie sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence et reposent sur des données groupées concernant des patients traités en raison d'un RCC, HCC ou DTC. Les fréquences se basent sur les études cliniques METEOR, CELESTIAL, CABOSUN et COSMIC-311 (n = 1128). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans le cadre d'études cliniques et après la commercialisation

a Incluant une polyneuropathie; la neuropathie périphérique est principalement sensitive
b Incluant une épistaxis, rapportée comme l'effet indésirable le plus fréquent
c Toutes les thromboses veineuses, incluant la thrombose veineuse profonde
d Inclut les termes préférentiels: douleurs abdominales, troubles abdominaux, douleurs abdominales hautes et basses
e Retard de cicatrisation, complication au site d'injection et déhiscence de la plaie
Cabozantinib en association avec le nivolumab dans le RCC en première ligne
Résumé du profil de sécurité
Avant d'instaurer un traitement par le cabozantinib en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab.
Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le RCC (n = 320), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), inflammation des muqueuses (38,8 %), douleurs musculosquelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), rash (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l'appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleur abdominale (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissement (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalée (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), pyrexie (14,1 %), œdèmes (13,4 %), crampes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des effets indésirables à médiation immunologique, notamment une hypothyroïdie, ont été rapportés plus fréquemment pour le cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Liste des effets indésirables»).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables ayant été identifiés dans l'étude clinique sur le cabozantinib en association avec le nivolumab sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab

Les effets indésirables indiqués dans le tableau peuvent ne pas être entièrement attribuables au cabozantinib seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament administré en association
a «Infection des voies respiratoires supérieures» est un terme composite qui inclut: rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante
c L'hypothyroïdie inclut l'hypothyroïdie primaire
d La thyroïdite inclut la thyroïdite aiguë
e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements
f «Neuropathie périphérique» est un terme composite qui inclut: dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, neuropathie périphérique sensitive
g La sécheresse des yeux inclut la xérophtalmie
h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale
i L'hypertension inclut l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la pression artérielle systolique
j «Thrombose» est un terme composite qui inclut: thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l'aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle
l La toux inclut la toux grasse
m «Inflammation des muqueuses» est un terme composite qui inclut: stomatite, aphte, ulcération buccale
n Les douleurs abdominales incluent l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures
o La dyspepsie inclut le reflux gastro-œsophagien
p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë
q L'hépatite inclut l'hépatite auto-immune
r «Rash» est un terme composite qui inclut: dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse
s «Douleurs musculosquelettiques» est un terme composite qui inclut: douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, gêne musculosquelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
t L'arthrite inclut l'arthrite auto-immune
u La fatigue inclut l'asthénie
v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique
w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque
x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s'est détériorée par rapport à la valeur initiale
y Des cas d'issue fatale ont été rapportés
z En cas de traitement antérieur ou simultané avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
Description d'effets indésirables sélectionnés
Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX en monothérapie une fois par jour dans le cadre d'études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, en cas de HCC après un traitement systémique antérieur, ainsi qu'en cas de DTC chez les patients réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur. En outre, ils reposent sur les données de patients ayant reçu 40 mg de CABOMETYX une fois par jour en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (voir «Propriétés/Effets»).
Perforation gastro-intestinale (GI)
Dans une étude sur le RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF (METEOR), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Dans une étude ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des perforations GI ont été rapportées chez 2,6 % (2/78) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grades 4 et 5.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % (4/467) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grade 3 ou 4. Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines.
Des cas de perforation d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), une perforation du tractus GI a été rapportée chez trois patients (1,4 %) dans le bras sous cabozantinib, dont deux perforations du côlon (grades 3 à 4) et une perforation diverticulaire (grades 1 à 2).
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), des perforations GI d'issue fatale se sont produites chez 0,9 % (3/320) des patients traités.
Encéphalopathie hépatique
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammonémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d'encéphalopathie hépatique n'a été rapporté dans les études sur le RCC (METEOR, CABOSUN et CA2099ER) ni dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311).
Diarrhée
Dans l'étude sur le RCC, après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (METEOR), une diarrhée a été rapportée chez 74 % (245/331) des patients atteints de RCC traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 11 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,9 semaines.
Dans l'étude sur le RCC ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), une diarrhée a été rapportée chez 73 % (57/78) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 10 % des cas.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une diarrhée a été rapportée chez 54 % (251/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 9,9 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,1 semaines. La diarrhée a entraîné des ajustements posologiques, des interruptions et des arrêts de traitement chez respectivement 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) et 5/467 (1 %) des patients.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), une diarrhée a été rapportée chez 57 % des patients traités par le cabozantinib (120/210); ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 6,7 % des cas. La diarrhée a entraîné une réduction de dose chez 27/210 (13 %) des sujets et un arrêt de traitement chez 38/210 (18 %).
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une diarrhée a été rapportée chez 64,7 % (207/320) des patients traités; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 8,4 % (27/320) des cas. Le délai médian de survenue était de 12,9 semaines. Un espacement des doses ou une réduction de la posologie a été nécessaire chez 26,3 % (84/320) des patients et le traitement a été arrêté chez 2,2 % (7/320) des patients.
Fistules
Dans l'étude sur le RCC METEOR (patients atteints de RCC ayant reçu un traitement antérieur anti-VEGF), des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines. Aucun cas n'a été rapporté chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN).
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des fistules ont été rapportées chez 1,5 % (7/467) des patients atteints de HCC. Le délai médian de survenue était de 14 semaines.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), des cas de fistules (tous grades confondus) ont été rapportés chez trois patients (1,4 %) traités par le cabozantinib, dont une fistule pharyngée de grade 3 et deux fistules anales de grades 1 à 2.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), des fistules ont été rapportées chez 0,9 % (3/320) des patients traités; il s'agissait d'événements de grade 1.
Des cas de fistules d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Hémorragies
L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude METEOR (traitement antérieur contre le VEGF) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) se sont produits chez 5,1 % des patients traités par le cabozantinib.
L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL) était de 7,3 % (34/467) dans le groupe de patients traités par le cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.
L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311) était de 2,4 % dans le groupe de patients traités par le cabozantinib (5/210). Le délai médian de survenue était de 19 semaines.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), l'incidence d'événements hémorragiques de grade ≥3 a été de 1,9 % (6/320) chez les patients traités.
Des hémorragies d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ou encéphalite
Aucun cas de SEPR n'a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou CELESTIAL. Un cas de SEPR a été rapporté chez un patient dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311). Dans d'autres études, de rares cas de SEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une encéphalite s'est produite chez deux patients (0,6 %). Un événement n'a pas requis de traitement, l'autre s'est résolu après un traitement par des médicaments immunomodulateurs.
Augmentation des taux d'enzymes hépatiques lors de l'association du cabozantinib et du nivolumab dans le RCC
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints d'un RCC non traité et recevant le cabozantinib en association avec le nivolumab, des augmentations de l'ALT (10,1 %) et de l'AST (8,2 %) de grade de sévérité 3 et 4 ont été observées plus fréquemment par rapport au cabozantinib en monothérapie chez des patients atteints d'un RCC avancé. Le délai médian de survenue d'une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥2 était de 10,1 semaines (intervalle: 2 à 106,6 semaines, n = 85). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALT ou de l'AST, les valeurs ont régressé au grade 0 à 1 dans 91 % des cas. Le délai médian de résolution était de 2,29 semaines (intervalle: 0,4 à 108,1 semaines).
Parmi les 45 patients qui ont présenté une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥2 et qui ont de nouveau été traités soit par le cabozantinib seul (n = 10), soit par le nivolumab (n = 10) seul, soit par les deux substances actives (n = 25), une récidive des augmentations d'ALT ou d'AST de grade ≥2 a été observée chez 4 patients sous cabozantinib, chez 3 patients sous nivolumab et chez 8 patients recevant à la fois le cabozantinib et le nivolumab.
Hypothyroïdie
Dans l'étude sur le RCC, une hypothyroïdie est survenue chez 21 % des patients (68/331) après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (METEOR).
Dans l'étude incluant des patients atteints de RCC non traités précédemment (CABOSUN), l'incidence d'hypothyroïdie était de 23 % (18/78) chez les patients traités par le cabozantinib.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une hypothyroïdie a été rapportée chez 8,1 % (38/467) des patients atteints de HCC.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), l'incidence d'hypothyroïdie était de 2,4 % (5/210). L'ensemble des cas était de grades 1 à 2 et n'a pas requis de modification du traitement.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une hypothyroïdie a été rapportée chez 35,6 % (114/320) des patients traités.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.
Traitement
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de cabozantinib. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Les paramètres métaboliques doivent être surveillés par des analyses cliniques de laboratoire réalisées au moins une fois par semaine ou en fonction de l'état clinique, afin de pouvoir détecter toute modification. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de manière symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX07
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase
Mécanisme d'action
Le cabozantinib est un principe actif de faible poids moléculaire qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib a été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF. De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
Pharmacodynamique
Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou à une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité par le cabozantinib dans cette étude n'a présenté un QTcF > 500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l'étude sur le RCC ou le HCC (à une dose de 60 mg).
Efficacité clinique
Données cliniques dans le carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans la thérapie du carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique (METEOR). Des patients (n = 658) atteints d'un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (n = 330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (n = 328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d'experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. 71 % avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). 54 % des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (de 0,3 à 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p < 0,0001). L'analyse de la population en intention de traiter a confirmé l'amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l'évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p < 0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.
Lors d'une analyse intermédiaire de l'OS prévue dans le protocole et réalisée au moment de l'analyse de la PFS, le seuil de significativité statistique n'était pas encore atteint (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). Lors d'une analyse intermédiaire ultérieure non prévue dans le protocole, une amélioration statistiquement significative de l'OS a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois; HR=0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003). L'analyse de suivi complémentaire de l'OS réalisée après 9 mois (descriptive) a montré une différence pour les patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l'évérolimus; HR=0,70 (IC à 95 %: 0,58; 0,85).
L'ORR, le critère secondaire, a été évalué par l'IRC et l'investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l'ORR a été réalisée par l'IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population en ITT, l'ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l'évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée < 0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu'à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l'évérolimus.
L'ORR déterminée par l'investigateur pour la population en ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l'évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée < 0,0001).
Données cliniques dans la première ligne de traitement du carcinome rénal
Étude randomisée de phase 3 portant sur le cabozantinib en association avec le nivolumab vs le sunitinib (CA2099ER)
Au cours d'une étude de phase 3 randomisée et ouverte (CA2099ER), la sécurité et l'efficacité du cabozantinib 40 mg en association avec le nivolumab 240 mg dans le traitement de première ligne du carcinome rénal avancé/métastatique (Renal Cell Carcinoma, RCC) ont été évaluées. L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un RCC avancé, non résécable ou métastatique avec des composants à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) de ≥70 % et une maladie pouvant être mesurée selon les critères RECIST version 1.1, quel que soit le statut PD-L1 ou la catégorie de risque IMDC. Les patients atteints d'un carcinome rénal à cellules non claires n'ont pas fait partie de l'étude pivot.
Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était admis lorsque celui-ci ne contenait aucun principe actif ciblé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou les récepteurs VEGF. Le traitement devait également être terminé au moins 6 mois avant la randomisation.
L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ou d'autres affections nécessitant une immunosuppression systémique, les patients traités auparavant par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne non maîtrisée (pour les autres critères d'exclusion, voir « Mises en garde et précautions »). Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, l'expression tumorale PD-L1 et la région.
Au total, 651 patients ont été randomisés et ont reçu soit du cabozantinib 40 mg une fois par jour, par voie orale, en association avec du nivolumab 240 mg (n = 323) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit du sunitinib 50 mg (n = 328) une fois par jour, par voie orale, pendant 4 semaines, suivi d'une pause de 2 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le nivolumab a été administré jusqu'à 24 mois.
La première évaluation de la tumeur après l'inclusion a été réalisée 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Des évaluations ultérieures de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu'à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu'à la progression radiologique, confirmée par un comité d'examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS), déterminée par l'intermédiaire du BICR. Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figurent l'OS et l'ORR comme critères secondaires importants selon le test statistique hiérarchique.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 28-90), dont 38,4 % de ≥65 ans et 9,5 % de ≥75 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (73,9 %) et caucasiens (81,9 %), et respectivement 23,2 % et 76,5 % des patients avaient un KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. Le score pronostique IMDC (selon IRT) était de 0 (profil de risque favorable) chez 22,4 % des patients, entre 1 et 2 (profil de risque intermédiaire) chez 57,8 % des patients et entre 3 et 6 (profil de risque défavorable) chez 19,8 % des patients. Alors que 95,4 % des patients inclus dans l'étude présentaient un carcinome rénal métastatique, la maladie était localement avancée chez 4,5 % d'entre eux. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (intervalle: 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par le cabozantinib et le nivolumab, et de 9,2 mois (intervalle: 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par le sunitinib.
Pour une période de suivi minimale de 10,6 mois, l'étude a révélé un bénéfice statistiquement significatif pour la PFS, l'OS et l'ORR chez les patients randomisés dans le groupe cabozantinib en association avec le nivolumab, par rapport aux patients du groupe sunitinib.
Chez les patients présentant un risque intermédiaire / défavorable, la PFS médiane selon le BICR a été de 16,6 mois (IC à 95 %: 11,17; 22,93) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 7,1 mois (IC à 95 %: 5,68; 8,90) dans le groupe sunitinib (HR = 0,48; IC à 95 %: 0,37, 0,61). Des événements liés à la PFS se sont produits chez 114 patients sur 249 (45,8 %) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et chez 156 patients sur 256 (61 %) dans le groupe sunitinib. Le HR pour l'OS a été de 0,56 (IC à 95 %: 0,40, 0,79). L'OS médiane n'a pas été atteinte (n.a.) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et n'a pas été atteinte (n.a.) dans le groupe sunitinib (IC à 95 %: 19,68; n.a). Des événements liés à l'OS se sont produits au total chez 57 patients sur 249 (22,9 %) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et chez 88 patients sur 256 (34,4 %) dans le groupe sunitinib. L'ORR, évaluée et confirmée par l'intermédiaire du BICR d'après les critères RECIST version 1.1, a été de 52,2 % (IC à 95 %: 45,8; 58,6) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 23,0 % (IC à 95 %: 18,0; 28,7) dans le groupe sunitinib.
Dans le cadre d'une analyse actualisée avec une période de suivi minimale de 25,4 mois, la durée médiane de traitement a été de 21,8 mois (intervalle: 0,2–42,0 mois) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 8,9 mois (intervalle: 0,5–41,4 mois) dans le groupe sunitinib.
Chez les patients présentant un risque intermédiaire / défavorable, la PFS médiane selon le BICR a été de 16,4 mois (IC à 95 %: 11,20; 19,32) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 7,1 mois (IC à 95 %: 5,68; 8,90) dans le groupe sunitinib (HR = 0,51; IC à 95 %: 0,41, 0,64). Le HR pour l'OS a été de 0,66 (IC à 95 %: 0,50, 0,85) avec une OS médiane de 37,6 mois (IC à 95 %: 32,53; n.e.) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 29,0 mois (IC à 95 %: 23,39; 36,17) dans le groupe sunitinib. L'ORR selon le BICR a été de 52,6 % (IC à 95 %: 46,2; 58,9) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 23,8 % (IC à 95 %: 18,7; 29,5) dans le groupe sunitinib.
Données cliniques dans le carcinome hépatocellulaire
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle de phase 3, contrôlée contre placebo (CELESTIAL). Les patients atteints de HCC (n = 707) et présentant un score de Child-Pugh A, non éligibles pour un traitement curatif et ayant reçu antérieurement du sorafénib contre leur cancer avancé, ont été randomisés dans un rapport (2:1) et traités soit par CABOMETYX (n = 470), soit par un placebo (n = 237). Les patients avaient éventuellement reçu auparavant un autre traitement systémique contre la maladie avancée, en plus du sorafénib. Ils devaient présenter une progression de la maladie à la suite d'au moins un traitement systémique antérieur du HCC. Deux thérapies systémiques antérieures étaient admises au maximum.
Les patients atteints d'un carcinome fibrolamellaire ou d'un hépato-cholangiocarcinome mixte, les patients ayant reçu > 2 traitements systémiques antérieurs pour un HCC avancé, présentant des varices d'œsophage non traitées ou traitées partiellement ou présentant une ascite modérée ou sévère ont été exclus de l'étude (pour les autres critères d'exclusion voir «Mises en garde et précautions»).
La randomisation a été stratifiée selon l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autres), la région géographique (Asie, autres régions) ou la présence d'une extension extrahépatique de la maladie et/ou d'une invasion macrovasculaire (oui/non).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (Overall Survival – OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival – PFS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate – ORR), tels que définis par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines. Après une progression de la maladie documentée radiologiquement, les patients ont poursuivi le traitement de l'étude en aveugle aussi longtemps qu'ils en ont tiré un bénéfice clinique ou jusqu'à ce qu'un traitement ultérieur du cancer du foie, systémique ou local, soit devenu nécessaire. Aucun cross-over du placebo vers le cabozantinib n'a été autorisé pendant la phase de traitement en aveugle.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables pour l'ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l'âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L'étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l'hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l'hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d'alpha-foetoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l'embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été observée sous CABOMETYX, comparé au placebo. L'OS médiane (estimée à l'aide du modèle à risque proportionnel de Cox) a été de 10,2 mois (IC à 95 %: 9,1; 12,0) dans le groupe CABOMETYX et de 8,0 mois (IC à 95 %: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [IC à 95 %: 0,63; 0,92], p=0,0049) dans le groupe placebo.
La PFS médiane (évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1) a été de 5,2 mois (IC à 95 %: 4,0; 5,5) dans le groupe CABOMETYX et de 1,9 mois (IC à 95 %: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [IC à 95 %: 0,36; 0,52], p < 0,0001) dans le groupe placebo. Le taux de réponse objective (réponse totale ou partielle) a été de 4 % (18 patients) dans le groupe CABOMETYX et de 0,4 % (1 patient) dans le groupe placebo. Aucun patient n'a présenté une réponse totale.
Données cliniques dans le carcinome thyroïdien différencié (DTC)
Étude contrôlée contre placebo chez des patients adultes ayant reçu un traitement systémique antérieur et qui sont réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) (COSMIC-311)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans COSMIC-311, une étude multicentrique randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo réalisée chez des patients atteints d'un carcinome thyroïdien différencié localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé après un ou deux traitements antérieurs ciblant le VEGFR (incluant le lenvatinib ou le sorafénib de manière non exclusive) et qui étaient réfractaires ou non éligibles à l'IRA. Les patients présentant une maladie mesurable et confirmée par examen cytologique ou histologique, ainsi qu'une progression radiologique documentée selon les critères RECIST 1.1 (évaluation par l'investigateur), survenue pendant ou après le traitement par un VEGFR TKI, ont été randomisés (n = 258) pour recevoir par voie orale 60 mg de CABOMETYX une fois par jour (n = 170) ou un placebo (n = 88). Les patients devaient avoir reçu un traitement suppresseur de la TSH et, avant la randomisation, le taux de TSH devait se situer en dessous de la valeur limite de l'intervalle de référence ou être inférieur à 0,5 mUl/l, en fonction de la valeur la plus faible. Les patients traités antérieurement par des inhibiteurs sélectifs de la kinase BRAF, par plus de deux VEGFR TKI, par plus d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou par plus d'une chimiothérapie systémique, ont été exclus de l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction de l'administration préalable de lenvatinib (oui vs non) et de l'âge (≤65 ans vs > 65 ans). Les patients randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à permuter (cross over) pour recevoir CABOMETYX en cas de progression confirmée par un comité d'évaluation radiologique indépendant en aveugle (BIRC). Les sujets ont poursuivi le traitement à l'étude en aveugle aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS) dans la population en ITT et le taux de réponse objective (ORR) chez les 100 premiers patients randomisés (population en OITT), évalués par le BIRC selon les critères RECIST 1.1. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines après la randomisation pendant les 12 premiers mois de l'étude, puis toutes les 12 semaines par la suite. La survie globale (OS) était un critère d'évaluation supplémentaire.
L'analyse principale de la PFS a inclus 187 patients randomisés, dont 125 traités par CABOMETYX et 62 traités par le placebo (population en ITT). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 32 à 85), 51 % ayant ≥65 ans, 13 % ayant ≥75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (70 %), 18 % des patients étaient asiatiques et 55 % étaient des femmes. Le diagnostic histologique a révélé un carcinome papillaire de la thyroïde chez environ 55 % des patients et un carcinome folliculaire de la thyroïde chez 48 %, incluant un carcinome à cellules de Hürthle chez 17 %. 95 % des patients présentaient des métastases: pulmonaires chez 68 %, dans les ganglions lymphatiques chez 67 %, osseuses chez 29 %, pleurales chez 18 % et hépatiques chez 15 %. Cinq patients n'avaient pas reçu d'IRA au préalable en raison d'une inéligibilité. 63 % avaient reçu au préalable du lenvatinib, 60 % avaient reçu au préalable du sorafénib et 23 % avaient reçu à la fois du sorafénib et du lenvatinib. Le score de performance ECOG initial était de 0 (48 %) ou 1 (52 %). La durée médiane du traitement a été de 4,4 mois dans le groupe CABOMETYX et de 2,3 mois dans le groupe placebo.
L'analyse principale a été effectuée avec une date limite de recueil des données au 19 août 2020 et une durée médiane de suivi de 6,2 mois pour la PFS, et l'analyse actualisée a été effectuée avec une date limite de recueil des données au 8 février 2021 et une durée médiane de suivi de 10,1 mois pour la PFS.
L'étude n'a pas démontré d'amélioration statistiquement significative du taux de réponse objective (ORR) pour les patients de la population en OITT dans le bras CABOMETYX (n = 67) par rapport au placebo (n = 33): 15 % (réponse partielle dans tous les cas) contre 0 %. Dans la population en ITT, l'ORR était de 9 % (réponse partielle dans tous les cas) dans le bras sous CABOMETYX (n = 125) par rapport à 0 % dans le bras sous placebo (n = 62). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (analyse principale: durée médiane de suivi de 6,2 mois) chez les patients ayant reçu CABOMETYX (n = 125), par rapport au placebo (n = 62). La PFS médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe CABOMETYX (IC à 96 %: 5,7; n.a.) par rapport à 1,9 mois (IC à 96 %: 1,8; 3,6) dans le bras sous placebo. Le HR était de 0,22 (IC à 96 %: 0,13; 0,36).
L'analyse actualisée de la PFS (durée médiane de suivi de 10,1 mois) a porté sur 258 patients randomisés, 170 recevant CABOMETYX et 88 recevant le placebo. Les résultats ont révélé une PFS médiane de 11 mois (IC à 96 %: 7,4; 13,8) chez les patients dans le bras sous cabozantinib par rapport à 1,9 mois (IC à 96 %: 1,9; 3,7) chez les patients dans le bras sous placebo (HR: 0,22 [IC à 96 %: 0,15; 0,32]). La survie globale (OS) était un critère d'évaluation descriptif. L'analyse de l'OS a été influencée par le fait que les patients traités par le placebo et présentant une progression confirmée avaient la possibilité de poursuivre le traitement par le cabozantinib (cross over). Au moment de l'analyse principale (date limite de recueil des données: 19 août 2020), 19/62 patients dans le bras sous placebo se trouvaient sous traitement par le cabozantinib (analyse actualisée: 40/88 patients du bras sous placebo). Le HR pour l'OS était de 0,54 (IC à 95 %: 0,27; 1,11) lors de l'analyse principale et de 0,76 (IC à 95 %: 0,45; 1,31) lors de l'analyse actualisée. Lors d'une analyse ad hoc non publiée en juillet 2022, la maturité des données de la survie globale (OS) chez les 258 patients randomisés était de 44 % dans le bras sous CABOMETYX (OS médiane estimée: 16,3 mois; IC à 95 %: 14,5-20,8) et de 43 % dans le bras sous placebo (OS médiane estimée: 18,0 mois; IC à 95 %: 12,9-21,7), et le HR de l'OS était de 0,86 (IC à 95 %: 0,58; 1,28).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 3 à 4 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours donne lieu à une accumulation approximative moyenne du cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'AUC) par rapport à l'administration d'une dose unique. L'état d'équilibre est atteint vers le 15e jour.
La consommation d'un repas riche en graisses a augmenté les valeurs de la Cmax et de l'AUC (respectivement de 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains ayant reçu par voie orale une seule dose de 140 mg de cabozantinib. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis d'un repas quand celui-ci est pris 1 heure après l'administration de cabozantinib.
Distribution
Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Le volume de distribution du compartiment central (Vc/F), calculé sur la base d'un modèle pharmacocinétique (PK) de population, est estimé à 212 litres.
Métabolisme
Le cabozantinib a été largement métabolisé in vivo. Au total, 20 métabolites différents ont été retrouvés dans le plasma, l'urine et les fèces; ceux-ci sont formés par oxydation et/ou hydrolyse en partie suivie d'une sulfoconjugaison ou d'une glucuroconjugaison. Dans le plasma, la substance mère inchangée représente 32,4 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament et les quatre métabolites (produit de clivage d'amide XL184, oxyde XL184-N, sulfate XL184 et sulfate d'un produit de clivage 6-déméthylamide) respectivement 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % et 45,9 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.
Les deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.
Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4. Le rôle des autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'homme n'a pas été étudié. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été étudié quelles isoenzymes et dans quelle mesure.
Élimination
Dans une analyse PK de population du cabozantinib, regroupant les données de 1883 patients et de 140 sujets sains après l'administration orale de différentes doses allant de 20 mg à 140 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 110 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état d'équilibre a été estimée à 2,48 l/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après administration d'une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fèces sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population intégrée portant sur le cabozantinib, réalisée auprès de sujets sains et de patients atteints d'un cancer (incluant le HCC), aucune différence cliniquement significative n'a été observée quant à l'exposition plasmatique moyenne du cabozantinib chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 1425) et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 558). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 15) selon les critères NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude portant sur les troubles de la fonction rénale, au cours de laquelle une dose unique de 60 mg de cabozantinib a été administrée, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la Cmax et l'AUC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour Cmax de 91,60 % à 155,51 %; AUC0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour Cmax de 78,64 % à 133,52 %; AUC0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.
Origine ethnique
Une analyse PK de population n'a montré aucune différence PK cliniquement pertinente pour le cabozantinib en relation avec l'appartenance ethnique.
Population pédiatrique
Il n'existe à ce jour aucune donnée concernant la pharmacocinétique du cabozantinib chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais sont survenus chez l'animal à des niveaux d'exposition comparables à ceux atteints chez l'homme lors du traitement et pourraient avoir une implication clinique:
Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
Mutagénicité
Le cabozantinib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d'une batterie standard de tests de génotoxicité.
Carcinogénicité
Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l'incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d'exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l'homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s'est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d'exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l'homme lors du traitement.
Toxicité sur la reproduction
Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fœtales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à la dose thérapeutique prévue.
Après l'administration de cabozantinib, de jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) ont présenté une augmentation des leucocytes, une diminution de l'hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère/immature (sans ouverture vaginale retardée), des malpositions dentaires, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité osseuse, une pigmentation du foie et une hyperplasie ganglionnaire. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de l'hématopoïèse ont été réversibles, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) ont présenté des effets similaires liés au traitement, avec en outre des effets sur le système reproducteur masculin (dégénération et/ou atrophie des tubes séminifères dans les testicules, réduction du nombre de spermatozoïdes dans l'épididyme) et ont semblé avoir une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib à des doses comparables.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette et l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

66471 (Swissmedic)

Présentation

CABOMETYX 20 mg:
·Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
CABOMETYX 40 mg:
·Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
CABOMETYX 60 mg:
·Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène et trois capsules déshydratantes de gel de silice.

Titulaire de l’autorisation

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Mise à jour de l’information

Décembre 2023