Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX07
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase
Mécanisme d'action
Le cabozantinib est un principe actif de faible poids moléculaire qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib a été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF. De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
Pharmacodynamique
Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou à une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité par le cabozantinib dans cette étude n'a présenté un QTcF > 500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l'étude sur le RCC ou le HCC (à une dose de 60 mg).
Efficacité clinique
Données cliniques dans le carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans la thérapie du carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique (METEOR). Des patients (n = 658) atteints d'un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (n = 330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (n = 328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d'experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. 71 % avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). 54 % des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (de 0,3 à 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p < 0,0001). L'analyse de la population en intention de traiter a confirmé l'amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l'évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p < 0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.
Lors d'une analyse intermédiaire de l'OS prévue dans le protocole et réalisée au moment de l'analyse de la PFS, le seuil de significativité statistique n'était pas encore atteint (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). Lors d'une analyse intermédiaire ultérieure non prévue dans le protocole, une amélioration statistiquement significative de l'OS a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois; HR=0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003). L'analyse de suivi complémentaire de l'OS réalisée après 9 mois (descriptive) a montré une différence pour les patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l'évérolimus; HR=0,70 (IC à 95 %: 0,58; 0,85).
L'ORR, le critère secondaire, a été évalué par l'IRC et l'investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l'ORR a été réalisée par l'IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population en ITT, l'ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l'évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée < 0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu'à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l'évérolimus.
L'ORR déterminée par l'investigateur pour la population en ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l'évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée < 0,0001).
Données cliniques dans la première ligne de traitement du carcinome rénal
Étude randomisée de phase 3 portant sur le cabozantinib en association avec le nivolumab vs le sunitinib (CA2099ER)
Au cours d'une étude de phase 3 randomisée et ouverte (CA2099ER), la sécurité et l'efficacité du cabozantinib 40 mg en association avec le nivolumab 240 mg dans le traitement de première ligne du carcinome rénal avancé/métastatique (Renal Cell Carcinoma, RCC) ont été évaluées. L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un RCC avancé, non résécable ou métastatique avec des composants à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) de ≥70 % et une maladie pouvant être mesurée selon les critères RECIST version 1.1, quel que soit le statut PD-L1 ou la catégorie de risque IMDC. Les patients atteints d'un carcinome rénal à cellules non claires n'ont pas fait partie de l'étude pivot.
Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était admis lorsque celui-ci ne contenait aucun principe actif ciblé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou les récepteurs VEGF. Le traitement devait également être terminé au moins 6 mois avant la randomisation.
L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ou d'autres affections nécessitant une immunosuppression systémique, les patients traités auparavant par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne non maîtrisée (pour les autres critères d'exclusion, voir « Mises en garde et précautions »). Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, l'expression tumorale PD-L1 et la région.
Au total, 651 patients ont été randomisés et ont reçu soit du cabozantinib 40 mg une fois par jour, par voie orale, en association avec du nivolumab 240 mg (n = 323) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit du sunitinib 50 mg (n = 328) une fois par jour, par voie orale, pendant 4 semaines, suivi d'une pause de 2 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le nivolumab a été administré jusqu'à 24 mois.
La première évaluation de la tumeur après l'inclusion a été réalisée 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Des évaluations ultérieures de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu'à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu'à la progression radiologique, confirmée par un comité d'examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS), déterminée par l'intermédiaire du BICR. Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figurent l'OS et l'ORR comme critères secondaires importants selon le test statistique hiérarchique.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 28-90), dont 38,4 % de ≥65 ans et 9,5 % de ≥75 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (73,9 %) et caucasiens (81,9 %), et respectivement 23,2 % et 76,5 % des patients avaient un KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. Le score pronostique IMDC (selon IRT) était de 0 (profil de risque favorable) chez 22,4 % des patients, entre 1 et 2 (profil de risque intermédiaire) chez 57,8 % des patients et entre 3 et 6 (profil de risque défavorable) chez 19,8 % des patients. Alors que 95,4 % des patients inclus dans l'étude présentaient un carcinome rénal métastatique, la maladie était localement avancée chez 4,5 % d'entre eux. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (intervalle: 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par le cabozantinib et le nivolumab, et de 9,2 mois (intervalle: 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par le sunitinib.
Pour une période de suivi minimale de 10,6 mois, l'étude a révélé un bénéfice statistiquement significatif pour la PFS, l'OS et l'ORR chez les patients randomisés dans le groupe cabozantinib en association avec le nivolumab, par rapport aux patients du groupe sunitinib.
Chez les patients présentant un risque intermédiaire / défavorable, la PFS médiane selon le BICR a été de 16,6 mois (IC à 95 %: 11,17; 22,93) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 7,1 mois (IC à 95 %: 5,68; 8,90) dans le groupe sunitinib (HR = 0,48; IC à 95 %: 0,37, 0,61). Des événements liés à la PFS se sont produits chez 114 patients sur 249 (45,8 %) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et chez 156 patients sur 256 (61 %) dans le groupe sunitinib. Le HR pour l'OS a été de 0,56 (IC à 95 %: 0,40, 0,79). L'OS médiane n'a pas été atteinte (n.a.) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et n'a pas été atteinte (n.a.) dans le groupe sunitinib (IC à 95 %: 19,68; n.a). Des événements liés à l'OS se sont produits au total chez 57 patients sur 249 (22,9 %) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et chez 88 patients sur 256 (34,4 %) dans le groupe sunitinib. L'ORR, évaluée et confirmée par l'intermédiaire du BICR d'après les critères RECIST version 1.1, a été de 52,2 % (IC à 95 %: 45,8; 58,6) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 23,0 % (IC à 95 %: 18,0; 28,7) dans le groupe sunitinib.
Dans le cadre d'une analyse actualisée avec une période de suivi minimale de 25,4 mois, la durée médiane de traitement a été de 21,8 mois (intervalle: 0,2–42,0 mois) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 8,9 mois (intervalle: 0,5–41,4 mois) dans le groupe sunitinib.
Chez les patients présentant un risque intermédiaire / défavorable, la PFS médiane selon le BICR a été de 16,4 mois (IC à 95 %: 11,20; 19,32) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 7,1 mois (IC à 95 %: 5,68; 8,90) dans le groupe sunitinib (HR = 0,51; IC à 95 %: 0,41, 0,64). Le HR pour l'OS a été de 0,66 (IC à 95 %: 0,50, 0,85) avec une OS médiane de 37,6 mois (IC à 95 %: 32,53; n.e.) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 29,0 mois (IC à 95 %: 23,39; 36,17) dans le groupe sunitinib. L'ORR selon le BICR a été de 52,6 % (IC à 95 %: 46,2; 58,9) dans le groupe cabozantinib + nivolumab et de 23,8 % (IC à 95 %: 18,7; 29,5) dans le groupe sunitinib.
Données cliniques dans le carcinome hépatocellulaire
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle de phase 3, contrôlée contre placebo (CELESTIAL). Les patients atteints de HCC (n = 707) et présentant un score de Child-Pugh A, non éligibles pour un traitement curatif et ayant reçu antérieurement du sorafénib contre leur cancer avancé, ont été randomisés dans un rapport (2:1) et traités soit par CABOMETYX (n = 470), soit par un placebo (n = 237). Les patients avaient éventuellement reçu auparavant un autre traitement systémique contre la maladie avancée, en plus du sorafénib. Ils devaient présenter une progression de la maladie à la suite d'au moins un traitement systémique antérieur du HCC. Deux thérapies systémiques antérieures étaient admises au maximum.
Les patients atteints d'un carcinome fibrolamellaire ou d'un hépato-cholangiocarcinome mixte, les patients ayant reçu > 2 traitements systémiques antérieurs pour un HCC avancé, présentant des varices d'œsophage non traitées ou traitées partiellement ou présentant une ascite modérée ou sévère ont été exclus de l'étude (pour les autres critères d'exclusion voir «Mises en garde et précautions»).
La randomisation a été stratifiée selon l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autres), la région géographique (Asie, autres régions) ou la présence d'une extension extrahépatique de la maladie et/ou d'une invasion macrovasculaire (oui/non).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (Overall Survival – OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival – PFS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate – ORR), tels que définis par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines. Après une progression de la maladie documentée radiologiquement, les patients ont poursuivi le traitement de l'étude en aveugle aussi longtemps qu'ils en ont tiré un bénéfice clinique ou jusqu'à ce qu'un traitement ultérieur du cancer du foie, systémique ou local, soit devenu nécessaire. Aucun cross-over du placebo vers le cabozantinib n'a été autorisé pendant la phase de traitement en aveugle.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables pour l'ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l'âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L'étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l'hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l'hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d'alpha-foetoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l'embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.
Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été observée sous CABOMETYX, comparé au placebo. L'OS médiane (estimée à l'aide du modèle à risque proportionnel de Cox) a été de 10,2 mois (IC à 95 %: 9,1; 12,0) dans le groupe CABOMETYX et de 8,0 mois (IC à 95 %: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [IC à 95 %: 0,63; 0,92], p=0,0049) dans le groupe placebo.
La PFS médiane (évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1) a été de 5,2 mois (IC à 95 %: 4,0; 5,5) dans le groupe CABOMETYX et de 1,9 mois (IC à 95 %: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [IC à 95 %: 0,36; 0,52], p < 0,0001) dans le groupe placebo. Le taux de réponse objective (réponse totale ou partielle) a été de 4 % (18 patients) dans le groupe CABOMETYX et de 0,4 % (1 patient) dans le groupe placebo. Aucun patient n'a présenté une réponse totale.
Données cliniques dans le carcinome thyroïdien différencié (DTC)
Étude contrôlée contre placebo chez des patients adultes ayant reçu un traitement systémique antérieur et qui sont réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) (COSMIC-311)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans COSMIC-311, une étude multicentrique randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo réalisée chez des patients atteints d'un carcinome thyroïdien différencié localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé après un ou deux traitements antérieurs ciblant le VEGFR (incluant le lenvatinib ou le sorafénib de manière non exclusive) et qui étaient réfractaires ou non éligibles à l'IRA. Les patients présentant une maladie mesurable et confirmée par examen cytologique ou histologique, ainsi qu'une progression radiologique documentée selon les critères RECIST 1.1 (évaluation par l'investigateur), survenue pendant ou après le traitement par un VEGFR TKI, ont été randomisés (n = 258) pour recevoir par voie orale 60 mg de CABOMETYX une fois par jour (n = 170) ou un placebo (n = 88). Les patients devaient avoir reçu un traitement suppresseur de la TSH et, avant la randomisation, le taux de TSH devait se situer en dessous de la valeur limite de l'intervalle de référence ou être inférieur à 0,5 mUl/l, en fonction de la valeur la plus faible. Les patients traités antérieurement par des inhibiteurs sélectifs de la kinase BRAF, par plus de deux VEGFR TKI, par plus d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou par plus d'une chimiothérapie systémique, ont été exclus de l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction de l'administration préalable de lenvatinib (oui vs non) et de l'âge (≤65 ans vs > 65 ans). Les patients randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à permuter (cross over) pour recevoir CABOMETYX en cas de progression confirmée par un comité d'évaluation radiologique indépendant en aveugle (BIRC). Les sujets ont poursuivi le traitement à l'étude en aveugle aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS) dans la population en ITT et le taux de réponse objective (ORR) chez les 100 premiers patients randomisés (population en OITT), évalués par le BIRC selon les critères RECIST 1.1. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines après la randomisation pendant les 12 premiers mois de l'étude, puis toutes les 12 semaines par la suite. La survie globale (OS) était un critère d'évaluation supplémentaire.
L'analyse principale de la PFS a inclus 187 patients randomisés, dont 125 traités par CABOMETYX et 62 traités par le placebo (population en ITT). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 32 à 85), 51 % ayant ≥65 ans, 13 % ayant ≥75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (70 %), 18 % des patients étaient asiatiques et 55 % étaient des femmes. Le diagnostic histologique a révélé un carcinome papillaire de la thyroïde chez environ 55 % des patients et un carcinome folliculaire de la thyroïde chez 48 %, incluant un carcinome à cellules de Hürthle chez 17 %. 95 % des patients présentaient des métastases: pulmonaires chez 68 %, dans les ganglions lymphatiques chez 67 %, osseuses chez 29 %, pleurales chez 18 % et hépatiques chez 15 %. Cinq patients n'avaient pas reçu d'IRA au préalable en raison d'une inéligibilité. 63 % avaient reçu au préalable du lenvatinib, 60 % avaient reçu au préalable du sorafénib et 23 % avaient reçu à la fois du sorafénib et du lenvatinib. Le score de performance ECOG initial était de 0 (48 %) ou 1 (52 %). La durée médiane du traitement a été de 4,4 mois dans le groupe CABOMETYX et de 2,3 mois dans le groupe placebo.
L'analyse principale a été effectuée avec une date limite de recueil des données au 19 août 2020 et une durée médiane de suivi de 6,2 mois pour la PFS, et l'analyse actualisée a été effectuée avec une date limite de recueil des données au 8 février 2021 et une durée médiane de suivi de 10,1 mois pour la PFS.
L'étude n'a pas démontré d'amélioration statistiquement significative du taux de réponse objective (ORR) pour les patients de la population en OITT dans le bras CABOMETYX (n = 67) par rapport au placebo (n = 33): 15 % (réponse partielle dans tous les cas) contre 0 %. Dans la population en ITT, l'ORR était de 9 % (réponse partielle dans tous les cas) dans le bras sous CABOMETYX (n = 125) par rapport à 0 % dans le bras sous placebo (n = 62). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (analyse principale: durée médiane de suivi de 6,2 mois) chez les patients ayant reçu CABOMETYX (n = 125), par rapport au placebo (n = 62). La PFS médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe CABOMETYX (IC à 96 %: 5,7; n.a.) par rapport à 1,9 mois (IC à 96 %: 1,8; 3,6) dans le bras sous placebo. Le HR était de 0,22 (IC à 96 %: 0,13; 0,36).
L'analyse actualisée de la PFS (durée médiane de suivi de 10,1 mois) a porté sur 258 patients randomisés, 170 recevant CABOMETYX et 88 recevant le placebo. Les résultats ont révélé une PFS médiane de 11 mois (IC à 96 %: 7,4; 13,8) chez les patients dans le bras sous cabozantinib par rapport à 1,9 mois (IC à 96 %: 1,9; 3,7) chez les patients dans le bras sous placebo (HR: 0,22 [IC à 96 %: 0,15; 0,32]). La survie globale (OS) était un critère d'évaluation descriptif. L'analyse de l'OS a été influencée par le fait que les patients traités par le placebo et présentant une progression confirmée avaient la possibilité de poursuivre le traitement par le cabozantinib (cross over). Au moment de l'analyse principale (date limite de recueil des données: 19 août 2020), 19/62 patients dans le bras sous placebo se trouvaient sous traitement par le cabozantinib (analyse actualisée: 40/88 patients du bras sous placebo). Le HR pour l'OS était de 0,54 (IC à 95 %: 0,27; 1,11) lors de l'analyse principale et de 0,76 (IC à 95 %: 0,45; 1,31) lors de l'analyse actualisée. Lors d'une analyse ad hoc non publiée en juillet 2022, la maturité des données de la survie globale (OS) chez les 258 patients randomisés était de 44 % dans le bras sous CABOMETYX (OS médiane estimée: 16,3 mois; IC à 95 %: 14,5-20,8) et de 43 % dans le bras sous placebo (OS médiane estimée: 18,0 mois; IC à 95 %: 12,9-21,7), et le HR de l'OS était de 0,86 (IC à 95 %: 0,58; 1,28).