Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 3 à 4 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours donne lieu à une accumulation approximative moyenne du cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'AUC) par rapport à l'administration d'une dose unique. L'état d'équilibre est atteint vers le 15e jour.
La consommation d'un repas riche en graisses a augmenté les valeurs de la Cmax et de l'AUC (respectivement de 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains ayant reçu par voie orale une seule dose de 140 mg de cabozantinib. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis d'un repas quand celui-ci est pris 1 heure après l'administration de cabozantinib.
Distribution
Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Le volume de distribution du compartiment central (Vc/F), calculé sur la base d'un modèle pharmacocinétique (PK) de population, est estimé à 212 litres.
Métabolisme
Le cabozantinib a été largement métabolisé in vivo. Au total, 20 métabolites différents ont été retrouvés dans le plasma, l'urine et les fèces; ceux-ci sont formés par oxydation et/ou hydrolyse en partie suivie d'une sulfoconjugaison ou d'une glucuroconjugaison. Dans le plasma, la substance mère inchangée représente 32,4 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament et les quatre métabolites (produit de clivage d'amide XL184, oxyde XL184-N, sulfate XL184 et sulfate d'un produit de clivage 6-déméthylamide) respectivement 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % et 45,9 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.
Les deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.
Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4. Le rôle des autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'homme n'a pas été étudié. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été étudié quelles isoenzymes et dans quelle mesure.
Élimination
Dans une analyse PK de population du cabozantinib, regroupant les données de 1883 patients et de 140 sujets sains après l'administration orale de différentes doses allant de 20 mg à 140 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 110 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état d'équilibre a été estimée à 2,48 l/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après administration d'une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fèces sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population intégrée portant sur le cabozantinib, réalisée auprès de sujets sains et de patients atteints d'un cancer (incluant le HCC), aucune différence cliniquement significative n'a été observée quant à l'exposition plasmatique moyenne du cabozantinib chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 1425) et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 558). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 15) selon les critères NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude portant sur les troubles de la fonction rénale, au cours de laquelle une dose unique de 60 mg de cabozantinib a été administrée, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la Cmax et l'AUC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour Cmax de 91,60 % à 155,51 %; AUC0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour Cmax de 78,64 % à 133,52 %; AUC0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.
Origine ethnique
Une analyse PK de population n'a montré aucune différence PK cliniquement pertinente pour le cabozantinib en relation avec l'appartenance ethnique.
Population pédiatrique
Il n'existe à ce jour aucune donnée concernant la pharmacocinétique du cabozantinib chez les enfants et les adolescents.