Données précliniques

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais sont survenus chez l'animal à des niveaux d'exposition comparables à ceux atteints chez l'homme lors du traitement et pourraient avoir une implication clinique:
Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
Mutagénicité
Le cabozantinib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d'une batterie standard de tests de génotoxicité.
Carcinogénicité
Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l'incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d'exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l'homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s'est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d'exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l'homme lors du traitement.
Toxicité sur la reproduction
Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fœtales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à la dose thérapeutique prévue.
Après l'administration de cabozantinib, de jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) ont présenté une augmentation des leucocytes, une diminution de l'hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère/immature (sans ouverture vaginale retardée), des malpositions dentaires, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité osseuse, une pigmentation du foie et une hyperplasie ganglionnaire. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de l'hématopoïèse ont été réversibles, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) ont présenté des effets similaires liés au traitement, avec en outre des effets sur le système reproducteur masculin (dégénération et/ou atrophie des tubes séminifères dans les testicules, réduction du nombre de spermatozoïdes dans l'épididyme) et ont semblé avoir une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib à des doses comparables.