Mises en garde et précautionsComme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire [SEPP], protéinurie et événements gastro-intestinaux [GI] (douleurs abdominales, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).
L'association du cabozantinib et du nivolumab peut entraîner des effets indésirables immunologiques ou à médiation immunologique dans divers organes (voir «Effets indésirables» et l'information professionnelle du nivolumab); ceux-ci peuvent être graves, engager le pronostic vital ou entraîner la mort.
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»):
En cas de RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF, une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.
En cas d'association du cabozantinib avec le nivolumab dans la première ligne de traitement du RCC, une réduction de la posologie ou une interruption du traitement en raison d'un événement indésirable du cabozantinib ou du nivolumab est survenue chez 83 % des patients: 46 % pour le cabozantinib, 3 % pour le nivolumab et 28 % pour les deux médicaments dans l'étude clinique (CA2099ER).
En cas de HCC, après un traitement systémique antérieur, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 62 % et 84 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique (CELESTIAL). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 38 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 28 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée.
En cas de carcinome thyroïdien différencié, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 67 % et 71 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique (COSMIC-311). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 57 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 39 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Des ajustements posologiques (interruption du traitement ou réduction de la dose) ont été effectués chez 80 % des patients en raison d'un effet indésirable. Au terme du traitement, 32 % des patients recevaient une dose de 60 mg par jour et 33 % recevaient une dose de 20 mg par jour. La dose quotidienne médiane de cabozantinib était de 39 mg. Les données disponibles ne révèlent aucune relation significative entre l'exposition et l'efficacité dans le traitement du carcinome thyroïdien différencié.
Hépatotoxicité
L'étude pivot CELESTIAL, conduite auprès de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (HCC), n'a inclus que des patients présentant un score de Child-Pugh A. Des anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l'alanine-aminotransférase [ALT], de l'aspartate-aminotransférase [AST] et de la bilirubine) ont été observées fréquemment chez les patients traités par le cabozantinib. Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant l'instauration du traitement par le cabozantinib et de surveiller étroitement ces paramètres pendant le traitement. Chez les patients dont les résultats des paramètres hépatiques s'aggravent en lien avec le traitement par le cabozantinib, c.-à-d. en l'absence d'une autre cause expliquant ces anomalies, les recommandations d'ajustement posologique figurant dans le Tableau 1 doivent être suivies (voir «Posologie»).
En cas d'association du cabozantinib avec le nivolumab chez des patients atteints d'un RCC avancé, des augmentations des ALT et AST de grade 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Les recommandations thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir « Posologie/Mode d'emploi » et l'information professionnelle du nivolumab).
De rares cas de syndrome de disparition des voies biliaires (vanishing-bile-duct-syndrom) ont été rapportés. Tous les cas se sont produits chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire soit avant soit simultanément avec un traitement par le cabozantinib.
Le cabozantinib est éliminé principalement via le foie. Une surveillance plus étroite des paramètres de sécurité généraux est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir aussi «Posologie» et «Pharmacocinétique»). Une part relativement plus importante de patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) a développé une encéphalopathie hépatique sous traitement par le cabozantinib. L'utilisation de CABOMETYX n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car le cabozantinib n'a pas été évalué dans cette population et l'exposition pourrait être accrue chez ces patients.
Encéphalopathie hépatique
Dans l'étude sur le HCC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Le cabozantinib a été associé à de la diarrhée, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. Chez les patients atteints d'un HCC et présentant une atteinte de la fonction hépatique, ces manifestations non hépatiques peuvent être des facteurs déclencheurs pour le développement d'une encéphalopathie hépatique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d'encéphalopathie hépatique.
Perforations et fistules
Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib, même dans les études cliniques ayant exclu les patients ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales (GI) significatives [p. ex. formation de fistules, perforation, obstruction ou atteinte tumorale du tractus GI] (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d'un traitement contenant du cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
Affections gastro-intestinales
Une diarrhée, des nausées/vomissements, une diminution de l'appétit et une stomatite/douleurs dans la bouche ont été quelques-uns des effets indésirables gastro-intestinaux rapportés le plus fréquemment (voir «Effets indésirables»). Un traitement médical, comprenant une thérapie de soutien par des antiémétiques, des antidiarrhéiques ou des antiacides, doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation, des troubles électrolytiques et une perte de poids. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par le cabozantinib doivent être envisagés en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux significatifs persistants ou récurrents (voir «Tableau 1»).
Événements thromboemboliques
Des thromboembolies veineuses, incluant une embolie pulmonaire et des thromboses des veines majeures (p.ex. veine porte, veine cave, veines du bassin et des reins), ainsi que des thromboembolies artérielles, y compris des ischémies myocardiques et cérébrales, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant un antécédent d'invasion de la veine porte semblent présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte.
Sous traitement combiné par nivolumab et cabozantinib, des thromboembolies veineuses ont été observées très fréquemment (12,5 %) et des thromboses artérielles fréquemment (2,2 %). Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été signalées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques.
Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d'un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.
Hémorragies
Des hémorragies sévères, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients ayant des antécédents d'hémorragies sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant l'instauration d'un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des hémorragies d'issue fatale ont été rapportées plus fréquemment sous cabozantinib que sous placebo. Les facteurs de risque prédisposant aux hémorragies sévères peuvent comprendre des invasions tumorales des grands vaisseaux sanguins en cas de HCC avancé ainsi qu'une cirrhose hépatique sous-jacente, causant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. Les patients traités simultanément par des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires ont été exclus de l'étude CELESTIAL. Les patients présentant des varices non traitées ou insuffisamment traitées accompagnées de saignements, ou présentant un risque élevé d'hémorragies, ont également été exclus de cette étude.
Thrombopénie
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL) et dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), une thrombopénie et une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportées. Les taux plaquettaires doivent être surveillés pendant le traitement par le cabozantinib et la posologie adaptée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).
Anévrismes et dissection artérielle
L'utilisation d'inhibiteurs des voies de signalisation du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension artérielle peut favoriser le développement d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Ce risque doit être évalué soigneusement avant l'instauration du traitement par le cabozantinib chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrismes.
Troubles de la cicatrisation
Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une opération ou une chirurgie dentaire.
Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit reposer sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des troubles de la cicatrisation nécessitant un traitement.
Hypertension
Une hypertension, y compris une crise hypertensive, a été observée avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Après l'instauration du traitement par le cabozantinib, il convient de surveiller précocement et régulièrement la tension artérielle et d'administrer un traitement hypotenseur approprié si nécessaire. Si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit contrôlée. Le traitement par le cabozantinib peut ensuite être repris à dose réduite. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère ne pouvant être contrôlée par un traitement antihypertenseur ou en cas de crise hypertensive.
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été observés avec le cabozantinib. Un contrôle dentaire doit être réalisé avant l'instauration et de manière régulière pendant le traitement par le cabozantinib. Les patients doivent recevoir des conseils relatifs à l'hygiène buccale. En prévision d'interventions dentaires invasives ou de chirurgies dentaires planifiées, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu pendant 28 jours au moins, dans la mesure du possible. La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments associés aux ostéonécroses maxillaires, tels que les biphosphonates par exemple. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas de développement d'une ostéonécrose maxillaire.
Toxicité cutanée
Le syndrome d'érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP), également appelé syndrome main-pied ou érythème acral induit par la chimiothérapie, est la toxidermie sévère la plus fréquente observée en association avec l'utilisation de cabozantinib. En cas de survenue d'un SEPP grave, une interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Dès que le SEPP a rétrogradé au grade 1, le traitement par le cabozantinib doit reprendre à une posologie réduite. Après la commercialisation, des cas de dermatite bulleuse, d'éruption exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d'éruption cutanée toxique, de vascularite cutanée, d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), d'érythème multiforme et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients sous cabozantinib ayant reçu plusieurs médicaments. Un lien causal ne peut pas être exclu.
Protéinurie
Une protéinurie a été observée avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être régulièrement mesuré pendant le traitement par le cabozantinib. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes multiples tels que des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales.
Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent une LEPR.
Allongement de l'intervalle QT
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.
Dysfonction thyroïdienne
Une dysfonction thyroïdienne, essentiellement une hypothyroïdie, a été observée avec le cabozantinib. Les patients doivent être examinés à la recherche de signes de dysfonction thyroïdienne avant l'instauration du traitement par le cabozantinib et doivent être surveillés pendant celui-ci afin de détecter tout signe et symptôme correspondant. Des tests de la fonction thyroïdienne et le traitement d'une dysfonction doivent être réalisés en cas d'indication clinique.
Anomalies des analyses biochimiques de laboratoire
Le cabozantinib a été associé à une fréquence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant: hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Une hypocalcémie a été observée avec le cabozantinib à une fréquence plus élevée (tous grades confondus, 23 %) et/ou avec un grade de sévérité plus important (y compris grades 3 ou 4, 8,1 %) chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde, par rapport aux patients atteints d'autres types de cancer. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques pendant le traitement par le cabozantinib et, le cas échéant, d'instaurer un traitement substitutif approprié selon le standard clinique. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du cabozantinib doivent être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de cabozantinib, avec un risque de perte de l'effet thérapeutique. L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec le cabozantinib doit donc être évitée (voir « Posologie/Mode d'emploi » et «Interactions»).
Substrats de la glycoprotéine P
Des tests de transports bidirectionnels, réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de mettre en garde les patients contre l'utilisation de substrats de la P-gp (p.ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant la prise de cabozantinib (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la MRP2
L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (p.ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir «Interactions»).
Intolérance au lactose
CABOMETYX contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d'intolérances héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Groupes de patients particuliers
Les patients présentant les affections suivantes ont été exclus des études cliniques: métastases actives du système nerveux central (SNC), excepté si elles sont traitées de manière appropriée par radiothérapie et/ou chirurgie et sont stables depuis au moins 3 mois, dans la période périopératoire lors d'interventions chirurgicales majeures et en cas de cicatrisation incomplète après une opération, score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, traitement chronique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres immunosuppresseurs, infection active nécessitant un traitement systémique ou infection par le virus d'immunodéficience humaine (VIH), maladies cardiovasculaires sévères, incluant les patients présentant une hypertension mal contrôlée, allongement de l'intervalle QT, invasion tumorale des grands vaisseaux, du tractus GI ou des voies respiratoires supérieures, affections GI y compris celles qui sont associées à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules, diathèse hémorragique et emploi d'anticoagulants à doses thérapeutiques ou d'antiagrégants plaquettaires, traitement concomitant à long terme par des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4, ainsi que troubles significatifs des fonctions hépatique, rénale ou médullaire. Par ailleurs, les femmes enceintes ou qui allaitaient ont été exclues des études cliniques. Pour les groupes de patients particuliers ayant été exclus des études cliniques en fonction du type de tumeur, voir «Propriétés/Effets».
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