Effets indésirables

Cabozantinib en monothérapie
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population avec RCC (fréquence ≥1 %) sont: pneumonie, douleur abdominale, diarrhée, nausée, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissement, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l'appétit, thrombose veineuse profonde, étourdissements, hypomagnésémie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) et insuffisance rénale aiguë.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec RCC, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins) ont inclus: diarrhée, fatigue, nausée, diminution de l'appétit, SEPP, hypertension, perte de poids, vomissement, dysgueusie, constipation et AST augmentée. Une hypertension a été observée plus fréquemment dans la population avec RCC non traitée antérieurement (67 %) que chez les patients atteints de RCC ayant reçu une thérapie précédente ciblée contre le VEGF (37 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population avec HCC (fréquence ≥1 %) sont: encéphalopathie hépatique, asthénie, fatigue, SEPP, diarrhée, hyponatrémie, vomissement, douleur abdominale et thrombopénie.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec HCC, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins), ont inclus: diarrhée, diminution de l'appétit, SEPP, fatigue, nausée, hypertension et vomissement.
Les effets indésirables graves les plus fréquents dans la population avec DTC (fréquence ≥1 %) sont: diarrhée, embolie pulmonaire, dyspnée, thrombose veineuse profonde, hypertension et hypocalcémie.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec DTC, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins), ont inclus: diarrhée, SEPP, hypertension et fatigue.
Les effets indésirables graves les plus fréquents dans la population avec TNE (fréquence ≥1 %) sont: hypertension, douleur abdominale, vomissement, fatigue, nausée, sepsis, bilirubine sanguine augmentée, diarrhée, embolie pulmonaire, anémie, dorsalgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, arrêt cardiaque, diminution de l'appétit, dyspnée, embolie, insuffisance hépatique, hypoxie, faiblesse musculaire et syncope.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population avec TNE, tous grades confondus (survenus chez 25 % des patients au moins), ont inclus: fatigue, aspartate-aminotransférase augmentée, alanine-aminotransférase augmentée, diarrhée, hypertension, numération plaquettaire diminuée, stomatite, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, nausée, dysgueusie, diminution de l'appétit, hyperglycémie, numération des globules blancs diminuée, numération des neutrophiles diminuée, anémie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, hypothyroïdie, poids diminué et douleur abdominale.
Les cas de fatigue, d'hypertension, de stomatite, de dysgueusie, d'anémie, d'hyperglycémie et d'hypothyroïdie ont été plus souvent observés parmi la population avec TNE dans le bras cabozantinib de l'étude CABINET que dans les autres études sur le cabozantinib en monothérapie.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables pour le cabozantinib en monothérapie sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence et reposent sur des données groupées concernant des patients traités en raison d'un RCC, d'un HCC, d'un DTC et d'une TNE. Les fréquences se basent sur les études cliniques METEOR, CELESTIAL, CABOSUN, COSMIC-311 et CABINET (n = 1355). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2: Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib en monothérapie dans le cadre d'études cliniques et après la commercialisation

a Incluant une polyneuropathie; la neuropathie périphérique est principalement sensitive
b Incluant une épistaxis, rapportée comme l'effet indésirable le plus fréquent
c Toutes les thromboses veineuses, incluant la thrombose veineuse profonde
d Sur la base de l'étude sur les TNE (CABINET)
e Inclut les termes préférentiels: douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale haute et basse
f Retard de cicatrisation, complication au site d'incision et lâchage de suture
Cabozantinib en association avec le nivolumab dans le RCC en première ligne
Résumé du profil de sécurité
Avant d'instaurer un traitement par le cabozantinib en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab.
Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le RCC (n = 320), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), inflammation muqueuse (38,8 %), douleurs musculosquelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), rash cutané (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l'appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleur abdominale (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissement (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalée (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), étourdissements (14,1 %), constipation (14,1 %), pyrexie (14,1 %), œdèmes (13,4 %), crampes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des effets indésirables à médiation immunologique, notamment une hypothyroïdie, ont été rapportés plus fréquemment pour le cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au cabozantinib en monothérapie (voir « Liste des effets indésirables »).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables ayant été identifiés dans l'étude clinique sur le cabozantinib en association avec le nivolumab sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3: Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab

Les effets indésirables indiqués dans le tableau peuvent ne pas être entièrement attribuables au cabozantinib seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament administré en association
a « Infection des voies respiratoires supérieures » est un terme composite qui inclut: rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante
c L'hypothyroïdie inclut l'hypothyroïdie primaire
d La thyroïdite inclut la thyroïdite aiguë
e Les étourdissements incluent les vertiges orthostatiques, les vertiges
f « Neuropathie périphérique » est un terme composite qui inclut: dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, neuropathie périphérique sensitive
g La sécheresse oculaire inclut la xérophtalmie
h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale
i L'hypertension inclut la pression artérielle augmentée, la pression artérielle systolique augmentée
j « Thrombose » est un terme composite qui inclut: thrombose porte, thrombose veineuse pulmonaire, thrombose pulmonaire, thrombose aortique, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse pelvienne, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle
l La toux inclut la toux productive
m « Inflammation muqueuse » est un terme composite qui inclut: stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale
n La douleur abdominale inclue la gêne abdominale, la douleur abdominale haute et basse
o La dyspepsie inclut le reflux gastro-œsophagien
p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë
q L'hépatite inclut l'hépatite auto-immune
r « Rash cutané » est un terme composite qui inclut: dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse
s « Douleurs musculosquelettiques » est un terme composite qui inclut: dorsalgie, douleur osseuse, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, gêne musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
t L'arthrite inclut l'arthrite auto-immune
u La fatigue inclut l'asthénie
v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique
w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque
x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s'est détériorée par rapport à la valeur initiale
y Des cas d'issue fatale ont été rapportés
z En cas de traitement antérieur ou simultané avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
Description d'effets indésirables sélectionnés
Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX en monothérapie une fois par jour dans le cadre d'études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, en cas de HCC après un traitement systémique antérieur, en cas de DTC chez les patients réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur, ou en cas de TNE à un stade avancé après un traitement antérieur. En outre, ils reposent sur les données de patients ayant reçu 40 mg de CABOMETYX une fois par jour en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (voir «Propriétés/Effets»).
Perforation gastro-intestinale (GI)
Dans une étude sur le RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF (METEOR), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Dans une étude ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des perforations GI ont été rapportées chez 2,6 % (2/78) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grades 4 et 5.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % (4/467) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grade 3 ou 4. Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines.
Des cas de perforation d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), une perforation du tractus GI a été rapportée chez trois patients (1,4 %) dans le bras sous cabozantinib, dont deux perforations du côlon (grades 3 à 4) et une perforation diverticulaire (grades 1 à 2).
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), des perforations GI d'issue fatale se sont produites chez 0,9 % (3/320) des patients traités.
Dans l'étude sur les TNE (CABINET), des perforations GI ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par le cabozantinib (3/227). L'un des événements était de grade 3, un autre de grade 4 et un autre de grade 5. Le délai médian de survenue était de 21,6 semaines.
Encéphalopathie hépatique
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammoniémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Dans l'étude sur les TNE (CABINET), une encéphalopathie hépatique a été rapportée chez 0,9 % des patients traités par le cabozantinib (2/227); l'une d'elles était de grade 3 (0,4 %). Le délai de survenue de l'événement de grade 3 était de 14,3 semaines. Aucun cas d'encéphalopathie hépatique n'a été rapporté dans les études sur le RCC (METEOR, CABOSUN et CA2099ER) ni dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311).
Diarrhée
Dans l'étude sur le RCC, après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (METEOR), une diarrhée a été rapportée chez 74 % (245/331) des patients atteints de RCC traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 11 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,9 semaines.
Dans l'étude sur le RCC ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), une diarrhée a été rapportée chez 73 % (57/78) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 10 % des cas.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une diarrhée a été rapportée chez 54 % (251/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 9,9 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,1 semaines. La diarrhée a entraîné des ajustements posologiques, des interruptions et des arrêts de traitement chez respectivement 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) et 5/467 (1 %) des patients.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), une diarrhée a été rapportée chez 57 % des patients traités par le cabozantinib (120/210); ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 6,7 % des cas. La diarrhée a entraîné une réduction de dose chez 27/210 (13 %) des sujets et un arrêt de traitement chez 38/210 (18 %).
Dans l'étude sur les TNE (CABINET), une diarrhée a été rapportée chez 63,4 % des patients traités par le cabozantinib (144/227); ces effets étaient de grade 3 dans 8,4 % des cas, aucun n'était de grade 4. Le délai médian de survenue des événements de grade 3 était de 5,1 semaines.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une diarrhée a été rapportée chez 64,7 % (207/320) des patients traités; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 8,4 % (27/320) des cas. Le délai médian de survenue était de 12,9 semaines. Un espacement des doses ou une réduction de la posologie a été nécessaire chez 26,3 % (84/320) des patients et le traitement a été arrêté chez 2,2 % (7/320) des patients.
Fistules
Dans l'étude sur le RCC METEOR (patients atteints de RCC ayant reçu un traitement antérieur anti-VEGF), des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines. Aucun cas n'a été rapporté chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN).
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des fistules ont été rapportées chez 1,5 % (7/467) des patients atteints de HCC. Le délai médian de survenue était de 14 semaines.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), des cas de fistules (tous grades confondus) ont été rapportés chez trois patients (1,4 %) traités par le cabozantinib, dont une fistule pharyngée de grade 3 et deux fistules anales de grades 1 à 2.
Dans l'étude sur les TNE (CABINET), des fistules ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par le cabozantinib (3/227) (deux fistules anales et une fistule biliaire). Le délai médian de survenue était de 19,3 semaines.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), des fistules ont été rapportées chez 0,9 % (3/320) des patients traités; il s'agissait d'événements de grade 1.
Des cas de fistules d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Hémorragies
L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude METEOR (traitement antérieur contre le VEGF) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) se sont produits chez 5,1 % des patients traités par le cabozantinib.
L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL) était de 7,3 % (34/467) dans le groupe de patients traités par le cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.
L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311) était de 2,4 % dans le groupe de patients traités par le cabozantinib (5/210). Le délai médian de survenue était de 19 semaines.
Dans l'étude sur les TNE (CABINET), l'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) était de 1,8 % dans le groupe des patients traités par le cabozantinib (4/227). Le délai médian de survenue était de 14,1 semaines.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), l'incidence d'événements hémorragiques de grade ≥3 a été de 1,9 % (6/320) chez les patients traités.
Des hémorragies d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ou encéphalite
Aucun cas de SEPR n'a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou CELESTIAL. Un cas de SEPR a été rapporté respectivement chez un patient dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311) et chez un patient dans l'étude sur les TNE (CABINET). Dans d'autres études, de rares cas de SEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une encéphalite s'est produite chez deux patients (0,6 %). Un événement n'a pas requis de traitement, l'autre s'est résolu après un traitement par des médicaments immunomodulateurs.
Augmentation des taux d'enzymes hépatiques lors de l'association du cabozantinib et du nivolumab dans le RCC
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints d'un RCC non traité et recevant le cabozantinib en association avec le nivolumab, des augmentations de l'ALT (10,1 %) et de l'AST (8,2 %) de grade de sévérité 3 et 4 ont été observées plus fréquemment par rapport au cabozantinib en monothérapie chez des patients atteints d'un RCC avancé. Le délai médian de survenue d'une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥2 était de 10,1 semaines (intervalle: 2 à 106,6 semaines, n = 85). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALT ou de l'AST, les valeurs ont régressé au grade 0 à 1 dans 91 % des cas. Le délai médian de résolution était de 2,3 semaines (intervalle: 0,4 à 108,1 semaines).
Parmi les 45 patients qui ont présenté une augmentation de l'ALT ou de l'AST de grade ≥2 et qui ont de nouveau été traités soit par le cabozantinib seul (n = 10), soit par le nivolumab (n = 10) seul, soit par les deux substances actives (n = 25), une récidive des augmentations d'ALT ou d'AST de grade ≥2 a été observée chez 4 patients sous cabozantinib, chez 3 patients sous nivolumab et chez 8 patients recevant à la fois le cabozantinib et le nivolumab.
Hypothyroïdie
Dans l'étude sur le RCC, une hypothyroïdie est survenue chez 21 % des patients (68/331) après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (METEOR).
Dans l'étude incluant des patients atteints de RCC non traités précédemment (CABOSUN), l'incidence d'hypothyroïdie était de 23 % (18/78) chez les patients traités par le cabozantinib.
Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une hypothyroïdie a été rapportée chez 8,1 % (38/467) des patients atteints de HCC.
Dans l'étude sur le DTC (COSMIC-311), l'incidence d'hypothyroïdie était de 2,4 % (5/210). L'ensemble des cas était de grades 1 à 2 et n'a pas requis de modification du traitement.
Dans l'étude sur les TNE (CABINET), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 26 % (59/227) chez les patients traités par le cabozantinib, à un grade 1-2 dans tous les cas.
En cas d'association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du RCC avancé (CA2099ER), une hypothyroïdie a été rapportée chez 35,6 % (114/320) des patients traités.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.