Composition

Principes actifs
Glecaprevirum, pibrentasvirum.
Excipients
Noyau du comprimé: Copovidonum K28, tocofersolanum, silica colloidalis anhydrica, propylenglycoli monooctanoas, carmellosum natricum conexum, natrii stearylis fumaras, teneur totale en sodium par comprimé pelliculé: 2.57 mg.
Pelliculage du comprimé: Hypromellosum 2910, lactosum monohydricum (correspond à 7.47 mg lactose par comprimé pelliculé), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Maviret est utilisé pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) des génotypes 1 à 6 chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Maviret devrait être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints d'une hépatite C chronique.
Posologie
La dose recommandée de Maviret est de 300 mg de glécaprévir/120 mg de pibrentasvir (trois comprimés de 100 mg/40 mg), à prendre simultanément une fois par jour avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
Le Tableau 1 et le Tableau 2 indiquent la durée recommandée du traitement par Maviret chez les différentes populations de patients infectées par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 avec maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).
Tableau 1: Durée de traitement recommandée chez les patients naïfs de traitement anti-VHC

Tableau 2: Durée recommandée du traitement par Maviret chez les patients précédemment traités par l'interféron pégylé en association avec la ribavirine (avec ou sans sofosbuvir) ou par le sofosbuvir en association avec la ribavirine (PRS)

Dose omise
Si une dose de Maviret a été omise, la prise de la dose prescrite peut être rattrapée en l'espace de 18 heures. Si plus de 18 heures se sont écoulées après le moment habituel de la prise de Maviret, la dose omise ne doit plus être prise; le patient doit prendre sa dose suivante comme à l'ordinaire. Les patients doivent être instruits de ne pas prendre de double dose.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est requis chez les patients insuffisants rénaux de tout grade, y compris patients dialysés (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»). Aucune différence de la concentration plasmatique n'est attendue entre 12 et 16 semaines de traitement. Une durée de traitement dépassant 12 semaines n'a toutefois pas été étudiée chez ce groupe de patients. Maviret doit être utilisé avec prudence chez les patients traités plus de 12 semaines (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C), Maviret est contre-indiqué (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est requis chez les patients âgés (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'adolescent à partir de 12 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
La sécurité et l'efficacité de Maviret chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est encore disponible.
Co-infection par le VHC et le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)
Respecter les recommandations posologiques présentées dans les tableaux 1 et 2. Pour les recommandations posologiques concernant les virostatiques anti-VIH, voir «Interactions». Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» pour de plus amples informations. Les données de sécurité et d'efficacité de Maviret ne sont disponibles que pour les patients sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1, comprenant le raltégravir, le dolutégravir l'elvitégravir/cobicistat ou la rilpivirine en association avec 2 des médicaments suivants: fumarate de ténofovir disoproxil, ténofovir alafénamide, emtricitabine, lamivudine, abacavir ou zidovudine (voir «Propriétés/Effets»).
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
Maviret peut être utilisé pendant 12 semaines chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux. Une durée de traitement de 16 semaines devrait être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 du VHC et préalablement traités par peg-IFN et ribavirine avec ou sans sofosbuvir, ou par sofosbuvir et ribavirine. Une durée de traitement dépassant 12 semaines n'a toutefois pas été étudiée chez ce groupe de patients, et Maviret doit être utilisé avec prudence chez les patients transplantés, traités pendant plus de 12 semaines (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Utilisation
Les comprimés pelliculés sont destinés à une prise par voie orale. Les patients doivent être instruits de prendre les comprimés avec un repas, en avalant les comprimés entiers sans les croquer, les broyer ou les fragmenter (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Co-administration d'inducteurs puissants ou modérés de la P-gp ou du CYP3A (par ex. éfavirenz, rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone), étant donné que ces agents peuvent significativement faire baisser les concentrations plasmatiques de glécaprévir ou de pibrentasvir, de sorte à réduire l'efficacité thérapeutique de Maviret ou causer une perte de la réponse virologique (voir «Interactions»).
Co-administration d'atazanavir, d'atorvastatine, de simvastatine ou de dabigatran étexilate (voir «Interactions»).
Co-administration de préparations contenant de l'éthinylestradiol, par ex. la majorité des contraceptifs œstro-progestatifs (pilule, anneaux vaginaux, patchs), étant donné qu'il existe un risque d'élévations du taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Dans le cadre du traitement virostatique par des antiviraux d'action directe (AAD) chez des patients co-infectés par le VHB et le VHC, des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, dont certains ayant débouché sur une insuffisance hépatique aiguë ou sur le décès du patient. La réactivation du VHB est caractérisée par une réplication soudainement accrue du VHB, se traduisant par une augmentation de la concentration sérique d'ADN du VHB ou par la réapparition de l'antigène HBsAG chez un patient auparavant HBsAG négatif et anti-HBc positif. La réactivation du VHB est souvent associée à des résultats anormaux à l'exploration fonctionnelle hépatique (taux accrus d'aminotransférase et/ou de bilirubine).
Un dépistage du VHB doit être fait chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie positive pour le VHB doivent être surveillés et traités conformément aux directives actuelles pour la pratique clinique.
Patients à la suite d'une greffe de foie ou de rein
La sécurité et l'efficacité de Maviret n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de cirrhose à la suite d'une greffe de foie ou de rein.
Co-administration d'inhibiteurs d'OATP1B
La co-administration d'inhibiteurs puissants d'OATP1B1/3 (par ex. darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir ou ciclosporine) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Risque d'augmentations du taux d'ALAT
Dans les études d'interactions, des augmentations du taux sérique d'ALAT ont été observées lors de l'administration concomitante de Maviret et de médicaments contenant de l'atazanavir ou de l'éthinylestradiol. Des augmentations importantes du taux sérique d'ALAT ont été observées sous d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A sans interaction avec d'autres médicaments. Bien que les augmentations du taux sérique d'ALAT à plus de 5 fois la LSN (limite supérieure de la normale) aient été très rares dans les études cliniques de phases II et III, il faut être attentif aux signes d'alarme et symptômes précoces de dommages hépatiques (voir «Effets indésirables»).
Risque d'angioœdèmes
Lors des études cliniques et après la commercialisation, des angioœdèmes ont été observés occasionnellement suite à l'administration de Maviret. En cas d'apparition d'angioœdèmes, il convient de vérifier la médication concomitante et, si nécessaire, d'interrompre le traitement par Maviret (voir «Effets indésirables»).
Patients en échec thérapeutique après un traitement avec un inhibiteur de NS5A et/ou de NS3/4A
Des patients infectés par le génotype 1 (et un nombre limité de patients infectés par le génotype 4) qui avaient subi un échec thérapeutique sous un traitement susceptible de conférer des résistances au glécaprévir/pibrentasvir ont été évalués dans l'étude MAGELLAN-1. Le risque d'échec était le plus élevé chez les patients prétraités par les deux classes de médicaments. Une accumulation de résistances aux deux classes de médicaments était généralement constatée chez les patients en échec après un nouveau traitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l'étude MAGELLAN-1. On ne dispose pas de données sur le nouveau traitement des patients infectés par le génotype 2, 3, 5 ou 6. Maviret n'est pas recommandé pour un nouveau traitement des patients déjà traités auparavant par un inhibiteur de NS3/4A et/ou de NS5A.
Effets possibles sur le taux de glycémie d'antiviraux à action directe (direct-acting antivirals, DAA) (effet de classe thérapeutique)
Chez les patients atteints de diabète, le taux de glycémie pourrait baisser après le début du traitement par Maviret. De rares cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés en lien avec l'utilisation de traitements par DAA pour le VHC. Le taux de glycémie doit donc être étroitement contrôlé chez les patients atteints de diabète sucré en particulier dans les trois premiers mois suivant le début du traitement et le médicament faisant baisser la glycémie, si nécessaire, doit être adapté. Le diabétologue traitant doit être informé lorsqu'un patient commence un traitement par Maviret.
Lactose
Maviret contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence potentielle de Maviret sur d'autres molécules
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1/3. La co-administration de Maviret peut faire augmenter la concentration plasmatique des médicaments qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent en outre in vitro la protéine BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires). Aux doses thérapeutiques, le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs de l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et des isoenzyme CYP3A et CYP1A2 du cytochrome P450. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont causé une légère réduction de l'exposition au dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. La prudence est de rigueur lors d'une co-administration de substrats du CYP3A, du CYP1A2 ou de l'UGT1A1 qui présentent une faible marge thérapeutique. Aucune interaction significative n'est attendue lors d'une administration concomitante de Maviret et de substrats du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou de l'UGT1A4.
Influence potentielle d'autres substances sur Maviret
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP. Le glécaprévir est un substrat de l'OATP1B1/3 et du CYP3A4. L'administration concomitante de Maviret et de médicaments inhibant la P-gp hépatique, la BCRP ou l'OATP1B1/3 peut faire augmenter la concentration plasmatique de glécaprévir et/ou de pibrentasvir. La co-administration d'inhibiteurs puissants de l'OATP1B n'est pas recommandée. Des interactions cliniquement pertinentes avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas exclues et la prudence est recommandée lors d'une co-administration.
L'administration concomitante de Maviret et d'inducteurs de la P-gp/du CYP3A peut faire baisser les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir. L'administration concomitante de Maviret et de médicaments qui sont des inducteurs puissants ou modérés de la P-gp et du CYP3A (par ex. carbamazépine, millepertuis, phénobarbital et phénytoïne) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Patients traités par des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut se modifier au cours d'un traitement par Maviret, une surveillance attentive de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée.
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions médicamenteuses potentielles
Le Tableau 3 indique les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés, avec intervalles de confiance (IC) à 90%, pour les grandeurs pharmacocinétiques lors d'une administration avec/sans médication concomitante.
La direction de la flèche indique la direction de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation de plus de 25%, ↓ = réduction de plus de 20%, ↔ = aucun changement (réduction ne dépassant pas 20% ou augmentation ne dépassant pas 25%).
Tableau 3: Interactions entre Maviret et d'autres médicaments

GLÉ: glécaprévir, PIB: pibrentasvir
a Influence de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 h après la dernière dose de rifampicine.
b Une influence de l'atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir a été rapportée.
c Une influence des statines sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir a été rapportée.
d On dispose de données limitées sur l'efficacité de Maviret chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 et prétraités par PRS qui ont reçu de l'oméprazole 40 mg ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons équivalents à l'oméprazole 40 mg. La prudence est de rigueur lors d'une co-administration chez ces patients.
e Chez les patients transplantés ayant reçu des doses de ciclosporine allant jusqu'à 100 mg par jour, les expositions au glécaprévir ont été augmentées de 2,4 fois, par comparaison à celles observées chez les patients qui ne recevaient pas de ciclosporine.
L'exposition au glécaprévir était multipliée par 4,4 par comparaison aux patients sans greffe non cirrhotiques infectés par le VHC.
Médicaments sans interaction clinique significative avec Maviret
Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration concomitante de Maviret et des médicaments suivants: abacavir, amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, elvitégravir/cobicistat, emtricitabine, félodipine, lamivudine, lamotrigine, losartan, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs uniquement progestatifs, raltégravir, rilpivirine, sofosbuvir, ténofovir alafénamide, fumarate de ténofovir disoproxil, tolbutamide et valsartan.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données ou seulement de données limitées sur l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'ont pas mis en évidence des effets directement nuisibles en termes de reprotoxicité. En raison d'effets toxiques maternels chez les lapines, le glécaprévir n'a pas été évalué pour l'exposition clinique (voir «Données précliniques»). Maviret ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les avantages pour la mère prédominent par rapport au risque éventuel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir passe dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques recueillies chez l'animal ont montré que le glécaprévir et le pibrentasvir passent dans le lait. Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut pas être exclu. En soupesant les avantages de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la femme qui allaite, il faut choisir entre le sevrage de l'enfant et le renoncement au traitement (en cours ou prévu) par Maviret.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible en ce qui concerne l'effet du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité. Les expérimentations animales menées avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'ont pas démontré d'effet néfaste sur la fertilité à des expositions supérieures à celles utilisées chez l'homme à la dose recommandée (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Maviret n'influence pas ou pratiquement pas l'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Maviret s'appuie sur les données d'études cliniques de phases II et III, réalisées dans le cadre de la demande d'autorisation de mise sur le marché auprès d'environ 2300 patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 qui présentaient une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose). Ces patients ont été traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines.
La proportion de patients ayant définitivement abandonné le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,1% sous Maviret.
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (chez ≥10% des patients) dans le cadre du traitement de 8, 12 ou 16 semaines par Maviret étaient des céphalées et un état d'épuisement (fatigue).
Chez 80% des patients traités par Maviret et ayant subi des effets indésirables, ces derniers étaient d'intensité légère (grade 1).
Aperçu des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).
Le Tableau 4 donne un aperçu des effets indésirables (incidence ≥2%) rapportés chez les patients traités par Maviret. Les fréquences des effets indésirables reposent sur les études de phases II et III (n = 2265).
Tableau 4: Effets indésirables observés dans les études cliniques de phases II et III

Autres effets indésirables observés dans les études de phases II et III
Les effets indésirables suivants ont été observés chez 1 à 2% des patients inclus dans les études cliniques de phases II et III (n = 2265): appétit réduit (1,6%), troubles digestifs (1,4%), constipation (1,3%), symptômes pelviens (1,3%), arthralgie (1,2%), symptômes épigastriques (1,1%), ballonnements (1,0%).
Lors des études cliniques, des angioœdèmes ont été observés occasionnellement.
Effets indésirables chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris patients dialysés
La sécurité de Maviret chez les patients atteints d'une affection rénale chronique (stade 4 ou 5, y compris patients dialysés) et présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 avec maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez 104 patients (étude EXPEDITION-4). Effets indésirables très fréquents (incidence ≥10%) rapportés chez les patients traités 12 semaines par Maviret: prurit (17,3%) et épuisement (11,5%). Effets indésirables fréquents (incidence ≥5% et <10%) rapportés chez les patients traités 12 semaines par Maviret: nausées (8,7%), asthénie (6,7%) et céphalées (5,8%). Chez 55% des patients traités par Maviret et qui avaient signalé des effets indésirables, l'intensité des effets indésirables était légère (grade 1). Aucun patient n'a subi un effet indésirable sérieux. La proportion de patients ayant abandonné le traitement prématurément à cause d'effets indésirables était de 1,9%.
Effets indésirables chez les patients adultes avec co-infection par le VHC et le VIH-1
Le profil de sécurité global chez les patients présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1 (études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) était comparable au profil de sécurité observé chez les patients présentant une mono-infection par le VHC.
Effets indésirables chez les patients adultes transplantés hépatiques ou rénaux
La sécurité de Maviret a été étudiée chez 100 patients transplantés hépatiques ou rénaux, qui étaient atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6, sans cirrhose (MAGELLAN-2). Le profil de sécurité global des patients transplantés était comparable au profil de sécurité observé chez les patients inclus dans les études cliniques de phases II et III. Les effets indésirables suivants ont été observés chez 5% ou plus des patients traités par Maviret pendant 12 semaines: céphalées (17%), épuisement (fatigue (16%)), nausées (8%) et prurit (7%). Chez 81% des patients traités par Maviret et qui avaient signalé des effets indésirables, l'intensité des effets indésirables était légère. Deux pour cent des patients avaient un effet indésirable grave et aucun patient n'a interrompu durablement le traitement à cause d'effets indésirables.
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Après la commercialisation, des cas de réplication accrue du virus de l'hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement virostatique par des antiviraux d'action directe (AAD) ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut être associée à des anomalies des paramètres hépatiques fonctionnels – taux accrus d'aminotransférases et (dans les cas sévères) de bilirubine – et entraîner une insuffisance hépatique aiguë, voire le décès du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
Taux accrus d'enzymes hépatiques
Dans les études cliniques de phases II et III, une augmentation des taux d'ALAT à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 0,04% (1/2367) des patients. Aucun cas de lésion hépatique due au médicament n'a été rapporté.
Effets indésirables chez les personnes qui s’injectent des drogues (PWID: People Who Inject Drugs) ou chez les personnes présentant des troubles de la consommation d’opioïdes et traitées par un médicament (TSO: traitement de substitution d’opioïdes)
La sécurité de Maviret chez les PWID et les personnes sous TSO présentant une infection par le VHC de génotype 1-6 s’appuie sur les données d’études de phase II et III, dans lesquelles 62 patients ont été identifiés comme PWID actuelles/récentes (défini comme la consommation autodéclarée de drogues injectées au cours des 12 derniers mois, avant le début du traitement par Maviret), 959 patients comme anciennes PWID (défini comme la consommation autodéclarée de drogues injectées il y a plus de 12 mois, avant le début du traitement par Maviret) et 3282 patients déclarant n’avoir consommé aucune drogue à injecter (non-PWID). 225 patients ont fait part d’une administration concomitante de TSO pour des troubles de la consommation d’opioïdes et 4098 patients n’ont fait part d’aucune administration de TSO.
Les effets indésirables de bas grade (fréquence ≥5%: céphalées, fatigue, nausées, diarrhée) sont survenus chez les patients qui s’injectaient des drogues ou chez les personnes présentant des troubles de la consommation d’opioïdes et traitées par un médicament un peu plus fréquemment que chez les patients qui n’avaient déclaré aucune consommation passée de drogues à injecter et aucune administration de TSO. Les effets indésirables graves étaient similaires dans les deux populations.
Effets indésirables chez les patients adolescents
La sécurité de Maviret chez les adolescents infectés par le VHC des génotypes 1 à 6 a été évaluée en s'appuyant sur les données d'une étude de phase 2/3 en ouvert, au cours de laquelle 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans ont été traités par Maviret pendant 8 à 16 semaines (DORA partie 1). Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux constatés dans les études cliniques chez les adultes.
Augmentation du taux sérique de bilirubine
Des augmentations du taux de bilirubine totale d'au moins 2 fois la LSN (limite supérieure de la normale) à cause d'une inhibition du transporteur de la bilirubine et du métabolisme de la bilirubine par le glécaprévir ont été observées chez 1,3% des participants aux études. Les augmentations du taux de bilirubine étaient asymptomatiques et transitoires. Elles étaient typiquement observées au début du traitement. Les élévations de bilirubine étaient en majorité indirectes et non associées à des élévations d'ALAT. Une hyperbilirubinémie directe a été signalée chez 0,3% des participants aux études.
Effets indésirables après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés après la commercialisation du glécaprévir et du pibrentasvir. Ces effets indésirables étant signalés de façon volontaire par une population d'envergure inconnue, il n'est pas toujours possible de déterminer de manière fiable leur fréquence d'apparition ou d'établir une relation de cause à effet avec l'exposition aux médicaments.
Affections du système immunitaire: angioœdème.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus forte dose documentée qui ait été administrée à des volontaires sains était de 1200 mg une fois par jour pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le pibrentasvir. Parmi les sujets ayant reçu des doses multiples de 700 mg ou 800 mg de glécaprévir une fois par jour, un sur 70 a présenté des élévations asymptomatiques de grade 3 du taux d'ALAT. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit être surveillé quant aux signes et symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique adapté doit immédiatement être instauré. Le glécaprévir et le pibrentasvir ne sont pratiquement pas éliminables par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP57
Mécanisme d'action
Maviret est une association de deux antiviraux d'action directe pangénotypique – le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A) – qui attaquent le virus de l'hépatite C dans différentes phases de son cycle de vie.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle pour la réplication du virus. Dans un test biochimique, le glécaprévir a inhibé avec une CI50 de 3,5 à 11,3 nM l'activité protéolytique d'enzymes NS3/4A recombinantes issues d'isolats cliniques de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN viral et la morphogenèse des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été caractérisé d'après l'activité antivirale en culture cellulaire et d'après des études de mapping sur la résistance à l'agent actif.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou chimériques codant pour la NS3 ou la NS5A de souches de laboratoire sont indiquées dans le Tableau 5.
Tableau 5: Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons du VHC de génotypes 1 à 6

n.d. = non disponible
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour la NS3 ou la NS5A d'isolats cliniques sont indiquées dans le Tableau 6.
Tableau 6: Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons transitoires contenant la NS3 ou la NS5A du VHC de génotypes 1 à 6 d'isolats cliniques

n.d. = non disponible
Effets de l'association in vitro
L'évaluation de l'association de glécaprévir et de pibrentasvir dans des tests en culture cellulaire avec réplicons du VHC de génotype 1 n'a révélé aucune activité antivirale antagoniste.
Résistance
En culture cellulaire
Des substitutions d'acides aminés dans NS3 ou NS5A, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou importantes pour la classe d'inhibiteurs, ont été phénotypiquement caractérisées dans les réplicons.
Des substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC aux positions 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 de la NS3 n'ont pas influencé l'activité du glécaprévir. Les substitutions concernant la position d'acide aminé 168 dans la NS3 n'ont eu aucune influence pour le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit jusqu'à 55 fois (génotypes 1, 3, 4) ou >100 fois (génotype 6) la sensibilité au glécaprévir. Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un facteur >100. Les substitutions concernant la position d'acide aminé 80 n'ont causé aucune réduction de la sensibilité au glécaprévir, sauf la substitution Q80R chez le génotype 3a, qui a réduit 21 fois sa sensibilité au glécaprévir.
Certaines substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de NS5A, concernant les positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 de la NS5A chez les génotypes 1 à 6, n'ont eu aucune influence sur l'activité de pibrentasvir. En particulier les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas influencé l'activité du pibrentasvir chez le génotype 3a. Certaines combinaisons de substitutions chez les génotypes 1a et 3a (comprenant A30K+Y93H chez le génotype 3a) ont réduit la sensibilité au pibrentasvir.
Dans le réplicon de génotype 3b, la présence naturelle des polymorphismes K30 et M31 dans NS5A a réduit de 24 fois la sensibilité au pibrentasvir, comparée à l'activité de pibrentasvir dans le réplicon de génotype 3a.
Dans les études cliniques
Études auprès de patients avec ou sans cirrhose, naïfs de traitement ou déjà traités auparavant par le peginterféron, la ribavirine et/ou le sofosbuvir
23 patients sur environ 2400 traités pendant 8, 12 ou 16 semaines par Maviret dans les études cliniques de phases II et III menées dans le cadre de la demande d'autorisation de mise sur le marché ont subi un échec virologique (2 patients infectés par le génotype 1, 2 patients infectés par le génotype 2, 19 patients infectés par le génotype 3).
Un des 2 patients infectés par le génotype 1 ayant subi un échec virologique présentait des substitutions dues au traitement: A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A. L'autre présentait une substitution Q30R/H58D dans la NS5A (Y93N était présente au début de l'étude et après le traitement).
Chez les 2 patients infectés par le génotype 2, aucune substitution due au traitement n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 de la NS5A était présent chez les deux patients au début de l'étude et après le traitement).
Les substitutions Y56H/N, Q80K/R, A156G ou Q168L/R dues au traitement ont été observées dans la NS3 chez 12 des 19 patients infectés par le génotype 3 qui étaient en échec virologique après avoir été traités 8, 12 ou 16 semaines par Maviret. Chez 5 patients, A166S ou Q168R étaient présentes au début de l'étude et après le traitement. Les substitutions S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H dues au traitement ont été observées dans la NS5A chez 17 patients; 13 patients présentaient A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) au début de l'étude et après le traitement.
Études auprès de patients avec ou sans cirrhose compensée et prétraités par des inhibiteurs de la protéase NS3/4A et/ou par des inhibiteurs de NS5A
Dix patients traités pendant 12 ou 16 semaines par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 sur 113 ont subi un échec virologique.
Chez 7 des 10 patients infectés par le génotype 1 et ayant subi un échec virologique, les substitutions dues au traitement dans NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T ont été constatées. Cinq des 10 patients présentaient au début de l'étude et après le traitement une combinaison de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3. Tous les patients infectés par le génotype 1 et ayant subi un échec virologique présentaient initialement au moins une substitution dans NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, del-P32, H58C/D ou Y93H; 7 patients présentaient au moment de l'échec les substitutions supplémentaires suivantes dans NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H dues au traitement.
Influence des polymorphismes initialement présents au niveau des acides aminés du VHC sur la réponse au traitement
Pour évaluer le rapport entre les polymorphismes présents au début de l'étude et le résultat du traitement ainsi que pour caractériser les substitutions trouvées après les échecs virologiques, on a analysé les données cumulées des patients – naïfs de traitement ou traités auparavant par le (peg)interféron, la ribavirine et/ou le sofosbuvir – qui ont reçu Maviret dans les études cliniques de phases II et III. Les polymorphismes initialement présents relatifs à une séquence de référence spécifique au sous-type aux positions d'acides aminés 155, 156 et 168 dans la NS3 et les positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été examinés par séquençage de nouvelle génération avec un seuil de détection de 15%. Des polymorphismes dans NS3 présents au début de l'étude ont été détectés chez 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) et 2,9% (1/34) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 respectivement. Des polymorphismes dans NS5A présents au début de l'étude ont été détectés chez 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) et 54,1% (20/37) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 respectivement.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6: les polymorphismes initialement présents dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n'ont eu aucune influence sur le résultat du traitement.
Génotype 3: les polymorphismes dans NS3 présents au début de l'étude n'ont eu aucune influence sur le résultat du traitement chez les 313 patients infectés par le génotype 3. Tous les patients (100%, 15/15) porteurs d'Y93H dans la NS5A au début de l'étude ont atteint une RVS12. Parmi les patients ayant reçu le régime de traitement recommandé, 77% (17/22) de ceux qui étaient porteurs d'A30K dans la NS5A au début de l'étude ont atteint une RVS12. La prévalence globale d'A30K et d'Y93H au début du traitement était de 7,0% et de 4,8% respectivement. L'évaluation de l'influence des polymorphismes initiaux de la NS5A chez les participants naïfs de traitement avec cirrhose et les participants prétraités était limitée par la faible prévalence d'A30K (3,0%, 4/132) et d'Y93H (3,8%, 5/132).
Résistance croisée
Les données obtenues in vitro indiquent que la sensibilité au pibrentasvir n'était pas réduite par la majorité des substitutions aux positions d'acides aminés 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 de la NS5A qui entraînent une résistance à l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir. Le glécaprévir était efficace sans restriction malgré les substitutions associées à une résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir était pleinement efficace malgré les substitutions associées à une résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir étaient tous deux pleinement efficaces malgré les substitutions entraînant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité clinique
Le Tableau 7 donne un aperçu des études cliniques effectuées sur Maviret chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 7: Études cliniques effectuées sur Maviret auprès de patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

NT = naïfs de traitement (n'ayant pas encore reçu de traitement), PT = prétraités (y compris traitement antérieur par un pegIFN [ou IFN] et/ou la RBV et/ou le sofosbuvir), IP = inhibiteur de protéase, IRC = insuffisance rénale chronique
a VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études régionales réalisées en Asie
Dans les études cliniques, les taux sériques d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/ml (sauf dans l'étude SURVEYOR-2, qui a utilisé le test Roche COBAS TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse [RT-PCR], v. 2.0 avec LIQ de 25 UI/ml). Dans toutes les études, le critère primaire pour l'évaluation du taux de guérison de l'infection par VHC était la réponse virologique soutenue (RVS12) définie comme un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement.
Études cliniques auprès de patients adultes prétraités ou naïfs de traitement, avec ou sans cirrhose
L'âge médian des 2496 patients traités, présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose), naïfs de traitement ou prétraités par une association de (peg)interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, était de 54 ans (spectre de 19 à 88 ans). 76,2% étaient naïfs de traitement et 23,8% avaient été prétraités par une association de sofosbuvir, de ribavirine et/ou de (peg)interféron. 47,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1; 17,0% par le VHC de génotype 2; 24,9% par le VHC de génotype 3; 7,5% par le VHC de génotype 4; 3,2% par le VHC de génotype 5 ou 6. 14,8% avaient ≥65 ans; 57,3% étaient de sexe masculin; 6,7% étaient noirs; 24,5% souffraient de cirrhose; 4,2% présentaient une insuffisance rénale sévère ou terminale; 21,0% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2. Le taux médian d'ARN du VHC au début de l'étude était de 6,2 log10 UI/ml et 7,5% des patients étaient co-infectés par le VIH-1.
Patients infectés par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6
L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou prétraités par une association de (peg)interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, a été évaluée dans le cadre de huit études de 8 ou de 12 semaines: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (4e partie), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 et EXPEDITION-8.
ENDURANCE-1 était une étude randomisée (1:1), en ouvert, pour évaluer l'efficacité du traitement de 8 versus 12 semaines par Maviret chez des patients sans cirrhose infectés par le génotype 1 seul ou présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1. ENDURANCE-2 était une étude randomisée (2:1), contrôlée contre placebo, pour évaluer la sécurité de Maviret versus placebo administré pendant 12 semaines chez les patients sans cirrhose infectés par le génotype 2.
ENDURANCE-4 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients sans cirrhose infectés par le génotype 4, 5 ou 6. SURVEYOR-2 (4e partie) était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients sans cirrhose infectés par le génotype 2, 4, ou 6. Ces patients ont été traités pendant 8 semaines. EXPEDITION-1 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients présentant une cirrhose compensée et infectés par le génotype 1, 2, 4 ou 6, naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et qui ont pris Maviret pendant 12 semaines. EXPEDITION-8 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients présentant une cirrhose compensée et infectés par le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement et qui ont pris Maviret pendant 8 semaines. EXPEDITION-2 était une étude en ouvert auprès de patients co-infectés par le VIH et le génotype 1 à 6. Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, ceux avec cirrhose pendant 12 semaines. EXPEDITION-4 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients infectés par le génotype 1 à 6 et atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5.
Tableau 8: ENDURANCE-1a, SURVEYOR-2 et EXPEDITION-1, -2a,-4 et -8: RVS12 après un traitement pendant la durée recommandée chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 qui étaient initialement naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir

a Dont au total 132 patients des études ENDURANCE-1 ou EXPEDITION-2, co-infectés par le VIH-1 et traités pendant la durée recommandée.
b Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
c Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant quitté l'étude prématurément.
Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-4 avec une infection par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 et une insuffisance rénale au stade terminal, 97,8% (91/93) ont atteint une RVS12 et aucun échec virologique n'a été observé.
Patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L'étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi les 84 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 24 à 79); 27% avaient une infection par le VHC de génotype 5, 73% une infection par le VHC de génotype 6; 30% étaient blancs, 68% étaient asiatiques; 90% étaient des patients naïfs de traitement; 11% avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6% (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7% (22/23) pour les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4% (60/61) pour les patients infectés par le VHC de génotype 6. Un patient naïfs de traitement infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute, et un patient naïfs de traitement infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec virologique sous traitement.
Patients infectés par le génotype 3
L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 3 a été démontrée dans les études ENDURANCE-3 (patients naïfs de traitement, sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée) et dans l'étude clinique SURVEYOR-2, 3e partie (patients avec et sans cirrhose et/ou prétraitement).
ENDURANCE-3 était une étude partiellement randomisée, en ouvert, avec contrôle versus traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 3. Les patients ont été assignés de façon randomisée (2:1) à un traitement de 12 semaines par Maviret ou par une association de sofosbuvir et de daclatasvir. Ensuite, un troisième groupe d'étude (non randomisé) a reçu un traitement de 8 semaines par Maviret. EXPEDITION-8 était une étude à un seul bras, en ouvert, portant sur des patients non prétraités avec cirrhose compensée et infection par le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. SURVEYOR-2, 3e partie, était une étude en ouvert ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez des patients prétraités par PRS et présentant une infection par le génotype 3 sans cirrhose et avec cirrhose compensée. Parmi les patients prétraités, 46% (42/91) n'avaient pas atteint de réponse à un traitement précédent comprenant du sofosbuvir.
Tableau 9: ENDURANCE-3: RVS12 chez les patients sans cirrhose infectés par le génotype 3, initialement naïfs de traitement

a Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
b Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant volontairement quitté l'étude prématurément.
Dans une analyse des données cumulées des participants naïfs de traitement sans cirrhose, traités 8 ou 12 semaines (incluant les données de phase II et de phase III), le taux de RVS12 était de 97,6% (80/82) et de 97,4% (111/114) respectivement chez les patients avec un taux initial d'ARN du VHC <1 000 000 UI/ml et de 93,3% (97/104) et de 93,8% (137/146) respectivement chez les patients avec un taux initial d'ARN du VHC ≥1 000 000 UI/ml. Chez les patients traités 8 ou 12 semaines, le taux de RVS12 était de 96,7% (148/153) et de 95,3% (223/234) respectivement chez les patients présentant une fibrose de grade F0-F2 et de 87,9% (29/33) et de 96,2% (25/26) respectivement chez les patients avec une fibrose de grade F3.
Dans une analyse des données cumulées de participants naïfs de traitement sans cirrhose (incluant les données de la phase II et de la phase III), la RVS12 a été évaluée en rapport avec la présence initiale d'A30K. Les participants avec A30K qui ont été traités 8 semaines avaient numériquement un plus faible taux de RVS12 que ceux traités 12 semaines (78% [14/18] vs 93% [13/14]).
Tableau 10: SURVEYOR-2, 3e partie et EXPEDITION-8: RVS12 chez les patients avec et sans cirrhose infectés par le génotype 3, initialement naïfs de traitement, traités pendant la durée recommandée

a Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
b Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant quitté l'étude prématurément.
Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-4 avec une infection par le génotype 3 et une insuffisance rénale au stade terminal, 100% (11/11) ont atteint une RVS12.
Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-2 avec une infection par le génotype 3 et une co-infection VIH-1/VHC, 92,3% (24/26) ont atteint une RVS12. Les données de RVS12 manquaient pour un patient, l'autre patient était naïf de traitement, avait une cirrhose compensée et a subi une poussée virologique au cours du traitement.
Patients infectés par le génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type constaté chez un relativement petit nombre de patients infectés par le VHC en Chine et dans quelques pays d'Asie du Sud et du Sud-Est.
Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été effectuées en Chine, à Singapour et en Corée du Sud sur des patients soit non prétraités, soit ayant fait l'objet d'un pré-traitement combiné à base de (peg)interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) contre le VHC 1-6, sans cirrhose (VOYAGE-1) ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu du Maviret pendant 8 ou 12 semaines, à l'exception des patients prétraités GT3 (PT-PRS), qui ont été traités durant 16 semaines par Maviret. Le taux global de réponse virologique soutenue (RVS12) relevé dans ces deux études s'est révélé identique à ceux obtenus par Maviret dans les études effectuées en vue de sa mise sur le marché; on a néanmoins constaté chez les patients GT3b sans cirrhose un taux de RVS12 inférieur de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) chez les patients non prétraités et 50% (2/4) chez les patients prétraités (PT-PRS)] en comparaison avec les patients GT3a sans cirrhose (92,9% (13/14)). Trois patients GT3b non prétraités ont contracté une récidive et un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 2 patients prétraités (PT-PRS) GT3b. Parmi les patients atteints d'une cirrhose compensée infectés par GT3b, le taux global de RVS12 était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) chez les patients non prétraités et 100% (1/1) chez les patients prétraités (PT-PRS)] et de 100% (6/6) chez les patients GT3a. Un patient GT3b non prétraité a développé une récidive.
Taux de RVS12 au total dans les études cliniques chez les patients – naïfs de traitement ou prétraités – avec ou sans cirrhose
Chez l'ensemble de tous les patients – indépendamment de la fonction rénale, du statut de cirrhose ou de la présence ou non d'une co-infection par le VIH-1 – naïfs de traitement (NT) ou prétraités par une association de (peg)interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-PRS) et qui ont été traités par Maviret pendant la durée recommandée, le taux global de RVS12 était de 97,6% (1278/1310). 0,2% (3/1310) ont subi un échec virologique au cours du traitement et 0,9% (11/1289) ont développé une récidive après la fin du traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose qui ont reçu Maviret pendant les 8 semaines recommandées, le taux de RVS12 était de 97,6% (647/663); un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 0,2% (1/663) et une récidive après la fin du traitement chez 0,8% (5/653).
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose qui ont reçu Maviret pendant la durée recommandée, le taux de RVS12 était de 98,1% (203/207); un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 0,5% (1/207) et une récidive après la fin du traitement chez 1,5% (3/206).
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée qui ont reçu Maviret pendant la durée recommandée, le taux de RVS12 était de 97,3% (428/440) [97,7% (335/343) des patients NT ayant atteint une RVS12]; un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 0,2% (1/440) et une récidive après la fin du traitement chez 0,7% (3/430).
Une co-infection par le VIH-1 n'avait aucune influence sur l'efficacité. Dans une étude sur la co-infection par le VIH-1 (EXPEDITION-2), le taux global de RVS12 chez les patients avec co-infection VHC/VIH-1 était de 98% (150/153). Dans les deux études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2, les patients NT ou PT-PRS co-infectés par le VHC et le VIH-1 qui ont reçu le traitement pendant la durée recommandée, le taux global de RVS12 était de 98,2% (165/168). Un patient de l'étude EXPEDITION-2 (naïf de traitement, cirrhose compensée) a subi un échec virologique au cours du traitement; aucun patient n'a subi de récidive.
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude à un seul bras, en ouvert, portant sur 100 patients transplantés rénaux ou hépatiques sans cirrhose, avec une récidive d'infection par le VHC, ayant reçu Maviret pendant 12 semaines. Des patients qui étaient infectés par le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 du VHC ont pu prendre part à l'étude. Cette étude a inclus des patients qui soit étaient naïfs de traitement contre le VHC, soit avaient été antérieurement traités par des associations (peg)interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception des sujets infectés par le génotype 3, qui étaient tous naïfs de traitement.
L'âge médian des 100 patients traités était de 60 ans (intervalle: 39 à 78); 57% étaient infectés par le génotype 1 du VHC, 13% par le génotype 2, 24% par le génotype 3, 4% par le génotype 4, 2% par le génotype 6; 75% étaient des hommes; 8% étaient noirs; 80% des patients étaient transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-administration étaient la ciclosporine ≤100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute et aucun échec virologique en cours de traitement.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés d'au moins 65 ans (13,8% de la population totale de patients). Dans tous les groupes de traitement, les taux de réponse observés chez les patients de ≥65 ans étaient comparables à ceux des patients de <65 ans.
Personnes qui s’injectent des drogues (PWID: People Who Inject Drugs) ou personnes présentant des troubles de la consommation d’opioïdes et traitées par un médicament (TSO: traitement de substitution d’opioïdes)
Dans les études cliniques, l’efficacité de Maviret était similaire chez les patients qui s’identifiaient comme PWID actuelles/récentes, chez les anciennes PWID et chez les patients qui indiquaient n’avoir consommé aucune drogue à injecter. L’efficacité de Maviret chez les patients qui signalaient une administration concomitante de TSO pour troubles de la consommation d’opioïdes était également similaire à celle observée chez les patients qui n’indiquaient aucun TSO concomitant.
Étude clinique chez les patients adolescents
DORA (partie 1) était une étude en ouvert ayant pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Maviret chez les adolescents de 12 ans à moins de 18 ans traités pendant 8, 12 ou 16 semaines.
47 patients ont été inclus dans l'étude DORA (partie 1). L'âge médian était de 14 ans (intervalle de 12 à 17 ans); 79% étaient infectés par le VHC de génotype 1, 6% par le VHC de génotype 2, 9% par le VHC de génotype 3, 6% par le VHC de génotype 4, mais aucun patient n'était infecté par le VHC des génotypes 5 et 6; 55% étaient de sexe féminin; 11% étaient noirs. 77% n'avaient jamais reçu de traitement contre le VHC; 23% avaient été traités par interféron. 4% étaient co-infectés par le VIH. Aucun patient n'avait de cirrhose. Le poids moyen était de 59 kg (intervalle de 32 à 109 kg).
Le taux global de RVS12 était de 100% (47/47). Aucun patient n'a subi d'échec virologique.
Durée de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5% (374/376) des patients adultes qui avaient atteint une RVS12 dans une précédente étude clinique avec Maviret présentaient une RVS stable jusqu’à la dernière étude de suivi (la durée médiane de suivi étant de 35,5 mois). Cela inclut les 87 patients qui avaient été traités par Maviret pendant 8 semaines. Parmi les 2 patients qui n’avaient pas pu maintenir la RVS, on comptait un patient infecté par une aiguille contaminée ou par la consommation de drogues par voie intraveineuse et qui avait présenté une récidive 390 jours après un traitement par Maviret de 12 semaines. L’autre patient a été ré-infecté par un autre génotype de VHC 191 jours après un traitement par Maviret de 16 semaines.
Concordance entre SVR4 et SVR12
La concordance entre SVR4 (définie comme un ARN du VHC au-dessous de la LIQ 4 semaines après la fin du traitement) et SVR12 chez les adultes et les adolescents après un traitement par Maviret démontre, lorsque SVR4 sert de pronostic pour SVR12, une valeur pronostique positive de 99,8% et une valeur pronostique négative de 100%.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration de glécaprévir et de pibrentasvir en dose unique chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales (de glécaprévir et de pibrentasvir) ont été observées chacune 5 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue du glécaprévir et du pibrentasvir n'a pas été étudiée.
Influence des aliments
Après l'administration de Maviret en dose unique de 300 mg/ 120 mg avec des repas à teneur moyenne ou élevée en graisses, les valeurs de l'ASC du glécaprévir étaient supérieures de 83 à 163% et celles du pibrentasvir supérieures de 40 à 53% par rapport à l'administration à jeun.
Dans les études pivotales de phases II et III, le glécaprévir et le pibrentasvir étaient administrés avec de la nourriture sans que la teneur en graisse ou en calories ait joué un rôle.
Distribution
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques (97,5% et >99,9%). Ex vivo, le rapport sang-plasma était de 0,57 (glécaprévir) et de 0,62 (pibrentasvir). Le glécaprévir et le pibrentasvir administrés ensemble ont atteint l'état d'équilibre en l'espace de 5 à 6 jours. Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé une accumulation limitée (augmentation ≤21% de l'ASC) du glécaprévir ou du pibrentasvir après une administration quotidienne de Maviret 300 mg/ 120 mg aux patients.
Métabolisme
Seuls le glécaprévir et le pibrentasvir inchangés ont été trouvés dans le plasma; 41,7% de la dose ont été éliminés sous forme de métabolites formés par les bactéries intestinales. De plus, plusieurs métabolites oxydatifs du glécaprévir et leurs sous-produits (26% de la dose) ont été retrouvés dans les selles. Le métabolisme s'effectue probablement surtout par voie du CYP3A et en plus faible mesure par voie des CYP2D6, CYP2C8 et CYP2C9. Le pibrentasvir n'a pas été métabolisé.
Élimination
L'élimination du glécaprévir et du pibrentasvir s'effectue essentiellement dans la bile/dans les selles. Après une administration commune des deux substances à des sujets sains, des demi-vies moyennes de 6 heures (glécaprévir) et de 13 heures (pibrentasvir) ont été observées. Après administration d'une dose unique de 14C-glécaprévir, 92,1% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles et 0,7% dans les urines. Après administration d'une dose unique de 14C-pibrentasvir, 96,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles et aucune radioactivité n'a été retrouvée dans les urines. Le glécaprévir inchangé dans les selles a correspondu à 22,6% de la dose radioactive administrée. Le pibrentasvir n'a été retrouvé que sous sa forme inchangée dans les selles.
Les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glécaprévir et du pibrentasvir chez les patients infectés par le VHC sont indiquées dans le Tableau 11 conformément aux analyses pharmacocinétiques de population.
Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glécaprévir et du pibrentasvir après l'administration de Maviret à des patients infectés par le VHC sans cirrhose

a Moyenne géométrique (% VK) des valeurs individuellement estimées de Cmax et de l'ASC24,Eq
Ainsi qu'il ressort du tableau, les paramètres pharmacocinétiques du glécaprévir se distinguent par une considérable variabilité interindividuelle. Par rapport aux sujets sains (n = 230), la Cmax du glécaprévir chez les patients infectés par le VHC sans cirrhose était réduite de 51%, tandis que l'ASC24,Eq était similaire (différence de 10%); la Cmax et l'ASC24,Eq du pibrentasvir étaient réduites de 63% et de 34% respectivement.
Linéarité/non-linéarité
Pour toutes les doses étudiées, la valeur d'ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose (avec 1200 mg par jour, l'exposition était 516 fois plus élevée qu'avec 200 mg par jour). Jusqu'à la dose de 120 mg, la valeur d'ASC du pibrentasvir a également augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose (avec 120 mg par jour, l'exposition était 10 fois plus élevée qu'avec 30 mg par jour), mais elle a présenté une pharmacocinétique linéaire aux doses ≥120 mg.
Le pibrentasvir administré avec le glécaprévir présente une biodisponibilité trois fois plus élevée que le pibrentasvir administré seul. La biodisponibilité du glécaprévir est moins influencée (augmentation d'un facteur 1,2 à 1,8) par l'administration commune avec le pibrentasvir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Appartenance ethnique
Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire en fonction de la race ou de l'origine ethnique.
Sexe/poids
D'après une analyse cinétique de population, l'exposition des femmes au glécaprévir et au pibrentasvir était supérieure de 39% et de 37% respectivement par rapport aux hommes. Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire en fonction du sexe ou du poids.
Pédiatrie
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les adolescents à partir de 12 ans. L'exposition des adolescents au glécaprévir et au pibrentasvir était comparable à celle des adultes des études de phases II/III. La pharmacocinétique du glécaprevir et du pibrentasvir n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 12 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire chez les patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population portant sur les patients infectés par le VHC a montré que le passage de l'âge de 55 ans à l'âge de 65 ans est associé à une augmentation de 32% de l'exposition au glécaprévir et à une augmentation de 13% de l'exposition au pibrentasvir.
Insuffisance rénale
Chez les patients non infectés par le VHC et non dialysés mais atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale, l'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de ≤56% par rapport aux sujets sans insuffisance rénale. Chez les patients non infectés par le VHC et dépendants de la dialyse, l'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était comparable avec et sans dialyse (différence ≤18%). Dans les analyses pharmacocinétiques de population portant sur les patients infectés par le VHC, une augmentation de 86% de l'ASC du glécaprévir et une augmentation de 54% de l'ASC du pibrentasvir ont été observées chez les patients dialysés et non dialysés atteints d'insuffisance rénale au stade terminal par rapport aux participants à l'étude sans insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
À la dose thérapeutique, l'ASC du glécaprévir chez les patients insuffisants hépatiques était augmentée de 33% au stade Child-Pugh A, augmentée de 100% au stade Child-Pugh B et multipliée par 11 au stade Child-Pugh C par rapport aux sujets sans infection par le VHC et sans insuffisance hépatique. L'ASC du pibrentasvir chez les patients insuffisants hépatiques était similaire à la normale au stade Child-Pugh A, augmentée de 26% au stade Child-Pugh B et augmentée de 114% au stade Child-Pugh C.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au glécaprévir après l'administration de Maviret était approximativement deux fois plus élevée chez des patients infectés par le VHC avec cirrhose compensée que chez les patients infectés par le VHC sans cirrhose, tandis que l'exposition au pibrentasvir était comparable.

Données précliniques

Dans une série de tests in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, des tests d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez des rongeurs, le glécaprévir et le pibrentasvir n'ont pas présenté de propriétés génotoxiques. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée sur le glécaprévir et le pibrentasvir.
Chez des rongeurs, aucun effet sur le comportement d'accouplement, la fertilité des femelles et des mâles ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé jusqu'à la dose maximale testée. Par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée, l'exposition systémique (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir était environ 63 et 102 fois supérieure respectivement.
Dans les expérimentations animales sur la reprotoxicité, aucun effet délétère sur le développement n'a été observé après l'administration séparée des monosubstances de Maviret pendant l'organogenèse avec des expositions atteignant 53 et 0,07 fois (rats et lapins; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et lapins, pibrentasvir) l'exposition chez l'homme avec la dose recommandée de Maviret. En raison d'une toxicité maternelle (anorexie, plus faible poids et plus faible prise de poids), le glécaprévir n'a pas pu être étudié chez le lapin aux niveaux d'exposition clinique. Dans les études sur le développement périnatal/postnatal de rongeurs, avec exposition maternelle (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir représentant environ 47 et 74 fois respectivement l'exposition chez l'homme à la dose recommandée, aucune des substances n'a été associée à un effet.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

66472 (Swissmedic).

Présentation

Maviret, 84 comprimés pelliculés (A).
Les comprimés de Maviret sont disponibles emballés sous blisters de PVC/PE/PCTFE-aluminium, par boîtes mensuelles de 84 comprimés pelliculés en plaquettes hebdomadaires de 21 comprimés pelliculés (4x 21 comprimés).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Janvier 2024