Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP57
Mécanisme d'action
Maviret est une association de deux antiviraux d'action directe pangénotypique – le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A) – qui attaquent le virus de l'hépatite C dans différentes phases de son cycle de vie.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle pour la réplication du virus. Dans un test biochimique, le glécaprévir a inhibé avec une CI50 de 3,5 à 11,3 nM l'activité protéolytique d'enzymes NS3/4A recombinantes issues d'isolats cliniques de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN viral et la morphogenèse des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été caractérisé d'après l'activité antivirale en culture cellulaire et d'après des études de mapping sur la résistance à l'agent actif.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou chimériques codant pour la NS3 ou la NS5A de souches de laboratoire sont indiquées dans le Tableau 5.
Tableau 5: Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons du VHC de génotypes 1 à 6

n.d. = non disponible
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour la NS3 ou la NS5A d'isolats cliniques sont indiquées dans le Tableau 6.
Tableau 6: Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons transitoires contenant la NS3 ou la NS5A du VHC de génotypes 1 à 6 d'isolats cliniques

n.d. = non disponible
Effets de l'association in vitro
L'évaluation de l'association de glécaprévir et de pibrentasvir dans des tests en culture cellulaire avec réplicons du VHC de génotype 1 n'a révélé aucune activité antivirale antagoniste.
Résistance
En culture cellulaire
Des substitutions d'acides aminés dans NS3 ou NS5A, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou importantes pour la classe d'inhibiteurs, ont été phénotypiquement caractérisées dans les réplicons.
Des substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC aux positions 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 de la NS3 n'ont pas influencé l'activité du glécaprévir. Les substitutions concernant la position d'acide aminé 168 dans la NS3 n'ont eu aucune influence pour le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit jusqu'à 55 fois (génotypes 1, 3, 4) ou >100 fois (génotype 6) la sensibilité au glécaprévir. Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un facteur >100. Les substitutions concernant la position d'acide aminé 80 n'ont causé aucune réduction de la sensibilité au glécaprévir, sauf la substitution Q80R chez le génotype 3a, qui a réduit 21 fois sa sensibilité au glécaprévir.
Certaines substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de NS5A, concernant les positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 de la NS5A chez les génotypes 1 à 6, n'ont eu aucune influence sur l'activité de pibrentasvir. En particulier les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas influencé l'activité du pibrentasvir chez le génotype 3a. Certaines combinaisons de substitutions chez les génotypes 1a et 3a (comprenant A30K+Y93H chez le génotype 3a) ont réduit la sensibilité au pibrentasvir.
Dans le réplicon de génotype 3b, la présence naturelle des polymorphismes K30 et M31 dans NS5A a réduit de 24 fois la sensibilité au pibrentasvir, comparée à l'activité de pibrentasvir dans le réplicon de génotype 3a.
Dans les études cliniques
Études auprès de patients avec ou sans cirrhose, naïfs de traitement ou déjà traités auparavant par le peginterféron, la ribavirine et/ou le sofosbuvir
23 patients sur environ 2400 traités pendant 8, 12 ou 16 semaines par Maviret dans les études cliniques de phases II et III menées dans le cadre de la demande d'autorisation de mise sur le marché ont subi un échec virologique (2 patients infectés par le génotype 1, 2 patients infectés par le génotype 2, 19 patients infectés par le génotype 3).
Un des 2 patients infectés par le génotype 1 ayant subi un échec virologique présentait des substitutions dues au traitement: A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A. L'autre présentait une substitution Q30R/H58D dans la NS5A (Y93N était présente au début de l'étude et après le traitement).
Chez les 2 patients infectés par le génotype 2, aucune substitution due au traitement n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 de la NS5A était présent chez les deux patients au début de l'étude et après le traitement).
Les substitutions Y56H/N, Q80K/R, A156G ou Q168L/R dues au traitement ont été observées dans la NS3 chez 12 des 19 patients infectés par le génotype 3 qui étaient en échec virologique après avoir été traités 8, 12 ou 16 semaines par Maviret. Chez 5 patients, A166S ou Q168R étaient présentes au début de l'étude et après le traitement. Les substitutions S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H dues au traitement ont été observées dans la NS5A chez 17 patients; 13 patients présentaient A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) au début de l'étude et après le traitement.
Études auprès de patients avec ou sans cirrhose compensée et prétraités par des inhibiteurs de la protéase NS3/4A et/ou par des inhibiteurs de NS5A
Dix patients traités pendant 12 ou 16 semaines par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 sur 113 ont subi un échec virologique.
Chez 7 des 10 patients infectés par le génotype 1 et ayant subi un échec virologique, les substitutions dues au traitement dans NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T ont été constatées. Cinq des 10 patients présentaient au début de l'étude et après le traitement une combinaison de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3. Tous les patients infectés par le génotype 1 et ayant subi un échec virologique présentaient initialement au moins une substitution dans NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, del-P32, H58C/D ou Y93H; 7 patients présentaient au moment de l'échec les substitutions supplémentaires suivantes dans NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H dues au traitement.
Influence des polymorphismes initialement présents au niveau des acides aminés du VHC sur la réponse au traitement
Pour évaluer le rapport entre les polymorphismes présents au début de l'étude et le résultat du traitement ainsi que pour caractériser les substitutions trouvées après les échecs virologiques, on a analysé les données cumulées des patients – naïfs de traitement ou traités auparavant par le (peg)interféron, la ribavirine et/ou le sofosbuvir – qui ont reçu Maviret dans les études cliniques de phases II et III. Les polymorphismes initialement présents relatifs à une séquence de référence spécifique au sous-type aux positions d'acides aminés 155, 156 et 168 dans la NS3 et les positions 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été examinés par séquençage de nouvelle génération avec un seuil de détection de 15%. Des polymorphismes dans NS3 présents au début de l'étude ont été détectés chez 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) et 2,9% (1/34) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 respectivement. Des polymorphismes dans NS5A présents au début de l'étude ont été détectés chez 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) et 54,1% (20/37) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 respectivement.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6: les polymorphismes initialement présents dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n'ont eu aucune influence sur le résultat du traitement.
Génotype 3: les polymorphismes dans NS3 présents au début de l'étude n'ont eu aucune influence sur le résultat du traitement chez les 313 patients infectés par le génotype 3. Tous les patients (100%, 15/15) porteurs d'Y93H dans la NS5A au début de l'étude ont atteint une RVS12. Parmi les patients ayant reçu le régime de traitement recommandé, 77% (17/22) de ceux qui étaient porteurs d'A30K dans la NS5A au début de l'étude ont atteint une RVS12. La prévalence globale d'A30K et d'Y93H au début du traitement était de 7,0% et de 4,8% respectivement. L'évaluation de l'influence des polymorphismes initiaux de la NS5A chez les participants naïfs de traitement avec cirrhose et les participants prétraités était limitée par la faible prévalence d'A30K (3,0%, 4/132) et d'Y93H (3,8%, 5/132).
Résistance croisée
Les données obtenues in vitro indiquent que la sensibilité au pibrentasvir n'était pas réduite par la majorité des substitutions aux positions d'acides aminés 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 de la NS5A qui entraînent une résistance à l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir. Le glécaprévir était efficace sans restriction malgré les substitutions associées à une résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir était pleinement efficace malgré les substitutions associées à une résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir étaient tous deux pleinement efficaces malgré les substitutions entraînant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité clinique
Le Tableau 7 donne un aperçu des études cliniques effectuées sur Maviret chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 7: Études cliniques effectuées sur Maviret auprès de patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

NT = naïfs de traitement (n'ayant pas encore reçu de traitement), PT = prétraités (y compris traitement antérieur par un pegIFN [ou IFN] et/ou la RBV et/ou le sofosbuvir), IP = inhibiteur de protéase, IRC = insuffisance rénale chronique
a VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études régionales réalisées en Asie
Dans les études cliniques, les taux sériques d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/ml (sauf dans l'étude SURVEYOR-2, qui a utilisé le test Roche COBAS TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse [RT-PCR], v. 2.0 avec LIQ de 25 UI/ml). Dans toutes les études, le critère primaire pour l'évaluation du taux de guérison de l'infection par VHC était la réponse virologique soutenue (RVS12) définie comme un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement.
Études cliniques auprès de patients adultes prétraités ou naïfs de traitement, avec ou sans cirrhose
L'âge médian des 2496 patients traités, présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose), naïfs de traitement ou prétraités par une association de (peg)interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, était de 54 ans (spectre de 19 à 88 ans). 76,2% étaient naïfs de traitement et 23,8% avaient été prétraités par une association de sofosbuvir, de ribavirine et/ou de (peg)interféron. 47,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1; 17,0% par le VHC de génotype 2; 24,9% par le VHC de génotype 3; 7,5% par le VHC de génotype 4; 3,2% par le VHC de génotype 5 ou 6. 14,8% avaient ≥65 ans; 57,3% étaient de sexe masculin; 6,7% étaient noirs; 24,5% souffraient de cirrhose; 4,2% présentaient une insuffisance rénale sévère ou terminale; 21,0% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2. Le taux médian d'ARN du VHC au début de l'étude était de 6,2 log10 UI/ml et 7,5% des patients étaient co-infectés par le VIH-1.
Patients infectés par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6
L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou prétraités par une association de (peg)interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir, a été évaluée dans le cadre de huit études de 8 ou de 12 semaines: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (4e partie), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 et EXPEDITION-8.
ENDURANCE-1 était une étude randomisée (1:1), en ouvert, pour évaluer l'efficacité du traitement de 8 versus 12 semaines par Maviret chez des patients sans cirrhose infectés par le génotype 1 seul ou présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1. ENDURANCE-2 était une étude randomisée (2:1), contrôlée contre placebo, pour évaluer la sécurité de Maviret versus placebo administré pendant 12 semaines chez les patients sans cirrhose infectés par le génotype 2.
ENDURANCE-4 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients sans cirrhose infectés par le génotype 4, 5 ou 6. SURVEYOR-2 (4e partie) était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients sans cirrhose infectés par le génotype 2, 4, ou 6. Ces patients ont été traités pendant 8 semaines. EXPEDITION-1 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients présentant une cirrhose compensée et infectés par le génotype 1, 2, 4 ou 6, naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et qui ont pris Maviret pendant 12 semaines. EXPEDITION-8 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients présentant une cirrhose compensée et infectés par le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement et qui ont pris Maviret pendant 8 semaines. EXPEDITION-2 était une étude en ouvert auprès de patients co-infectés par le VIH et le génotype 1 à 6. Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, ceux avec cirrhose pendant 12 semaines. EXPEDITION-4 était une étude à groupe unique, en ouvert, auprès de patients infectés par le génotype 1 à 6 et atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5.
Tableau 8: ENDURANCE-1a, SURVEYOR-2 et EXPEDITION-1, -2a,-4 et -8: RVS12 après un traitement pendant la durée recommandée chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 qui étaient initialement naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir

a Dont au total 132 patients des études ENDURANCE-1 ou EXPEDITION-2, co-infectés par le VIH-1 et traités pendant la durée recommandée.
b Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
c Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant quitté l'étude prématurément.
Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-4 avec une infection par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 et une insuffisance rénale au stade terminal, 97,8% (91/93) ont atteint une RVS12 et aucun échec virologique n'a été observé.
Patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L'étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron, ribavirine et/ou sofosbuvir infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi les 84 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 24 à 79); 27% avaient une infection par le VHC de génotype 5, 73% une infection par le VHC de génotype 6; 30% étaient blancs, 68% étaient asiatiques; 90% étaient des patients naïfs de traitement; 11% avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6% (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7% (22/23) pour les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4% (60/61) pour les patients infectés par le VHC de génotype 6. Un patient naïfs de traitement infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute, et un patient naïfs de traitement infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec virologique sous traitement.
Patients infectés par le génotype 3
L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 3 a été démontrée dans les études ENDURANCE-3 (patients naïfs de traitement, sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée) et dans l'étude clinique SURVEYOR-2, 3e partie (patients avec et sans cirrhose et/ou prétraitement).
ENDURANCE-3 était une étude partiellement randomisée, en ouvert, avec contrôle versus traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 3. Les patients ont été assignés de façon randomisée (2:1) à un traitement de 12 semaines par Maviret ou par une association de sofosbuvir et de daclatasvir. Ensuite, un troisième groupe d'étude (non randomisé) a reçu un traitement de 8 semaines par Maviret. EXPEDITION-8 était une étude à un seul bras, en ouvert, portant sur des patients non prétraités avec cirrhose compensée et infection par le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. SURVEYOR-2, 3e partie, était une étude en ouvert ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez des patients prétraités par PRS et présentant une infection par le génotype 3 sans cirrhose et avec cirrhose compensée. Parmi les patients prétraités, 46% (42/91) n'avaient pas atteint de réponse à un traitement précédent comprenant du sofosbuvir.
Tableau 9: ENDURANCE-3: RVS12 chez les patients sans cirrhose infectés par le génotype 3, initialement naïfs de traitement

a Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
b Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant volontairement quitté l'étude prématurément.
Dans une analyse des données cumulées des participants naïfs de traitement sans cirrhose, traités 8 ou 12 semaines (incluant les données de phase II et de phase III), le taux de RVS12 était de 97,6% (80/82) et de 97,4% (111/114) respectivement chez les patients avec un taux initial d'ARN du VHC <1 000 000 UI/ml et de 93,3% (97/104) et de 93,8% (137/146) respectivement chez les patients avec un taux initial d'ARN du VHC ≥1 000 000 UI/ml. Chez les patients traités 8 ou 12 semaines, le taux de RVS12 était de 96,7% (148/153) et de 95,3% (223/234) respectivement chez les patients présentant une fibrose de grade F0-F2 et de 87,9% (29/33) et de 96,2% (25/26) respectivement chez les patients avec une fibrose de grade F3.
Dans une analyse des données cumulées de participants naïfs de traitement sans cirrhose (incluant les données de la phase II et de la phase III), la RVS12 a été évaluée en rapport avec la présence initiale d'A30K. Les participants avec A30K qui ont été traités 8 semaines avaient numériquement un plus faible taux de RVS12 que ceux traités 12 semaines (78% [14/18] vs 93% [13/14]).
Tableau 10: SURVEYOR-2, 3e partie et EXPEDITION-8: RVS12 chez les patients avec et sans cirrhose infectés par le génotype 3, initialement naïfs de traitement, traités pendant la durée recommandée

a Une récidive est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ chez les patients ayant complété le traitement et présenté une réponse à la fin du traitement.
b Inclut les patients avec arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables, les patients perdus de vue au cours du suivi (PDV) et les patients ayant quitté l'étude prématurément.
Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-4 avec une infection par le génotype 3 et une insuffisance rénale au stade terminal, 100% (11/11) ont atteint une RVS12.
Parmi les patients inclus à l'étude EXPEDITION-2 avec une infection par le génotype 3 et une co-infection VIH-1/VHC, 92,3% (24/26) ont atteint une RVS12. Les données de RVS12 manquaient pour un patient, l'autre patient était naïf de traitement, avait une cirrhose compensée et a subi une poussée virologique au cours du traitement.
Patients infectés par le génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type constaté chez un relativement petit nombre de patients infectés par le VHC en Chine et dans quelques pays d'Asie du Sud et du Sud-Est.
Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été effectuées en Chine, à Singapour et en Corée du Sud sur des patients soit non prétraités, soit ayant fait l'objet d'un pré-traitement combiné à base de (peg)interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) contre le VHC 1-6, sans cirrhose (VOYAGE-1) ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu du Maviret pendant 8 ou 12 semaines, à l'exception des patients prétraités GT3 (PT-PRS), qui ont été traités durant 16 semaines par Maviret. Le taux global de réponse virologique soutenue (RVS12) relevé dans ces deux études s'est révélé identique à ceux obtenus par Maviret dans les études effectuées en vue de sa mise sur le marché; on a néanmoins constaté chez les patients GT3b sans cirrhose un taux de RVS12 inférieur de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) chez les patients non prétraités et 50% (2/4) chez les patients prétraités (PT-PRS)] en comparaison avec les patients GT3a sans cirrhose (92,9% (13/14)). Trois patients GT3b non prétraités ont contracté une récidive et un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 2 patients prétraités (PT-PRS) GT3b. Parmi les patients atteints d'une cirrhose compensée infectés par GT3b, le taux global de RVS12 était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) chez les patients non prétraités et 100% (1/1) chez les patients prétraités (PT-PRS)] et de 100% (6/6) chez les patients GT3a. Un patient GT3b non prétraité a développé une récidive.
Taux de RVS12 au total dans les études cliniques chez les patients – naïfs de traitement ou prétraités – avec ou sans cirrhose
Chez l'ensemble de tous les patients – indépendamment de la fonction rénale, du statut de cirrhose ou de la présence ou non d'une co-infection par le VIH-1 – naïfs de traitement (NT) ou prétraités par une association de (peg)interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-PRS) et qui ont été traités par Maviret pendant la durée recommandée, le taux global de RVS12 était de 97,6% (1278/1310). 0,2% (3/1310) ont subi un échec virologique au cours du traitement et 0,9% (11/1289) ont développé une récidive après la fin du traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose qui ont reçu Maviret pendant les 8 semaines recommandées, le taux de RVS12 était de 97,6% (647/663); un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 0,2% (1/663) et une récidive après la fin du traitement chez 0,8% (5/653).
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose qui ont reçu Maviret pendant la durée recommandée, le taux de RVS12 était de 98,1% (203/207); un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 0,5% (1/207) et une récidive après la fin du traitement chez 1,5% (3/206).
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée qui ont reçu Maviret pendant la durée recommandée, le taux de RVS12 était de 97,3% (428/440) [97,7% (335/343) des patients NT ayant atteint une RVS12]; un échec virologique au cours du traitement a été observé chez 0,2% (1/440) et une récidive après la fin du traitement chez 0,7% (3/430).
Une co-infection par le VIH-1 n'avait aucune influence sur l'efficacité. Dans une étude sur la co-infection par le VIH-1 (EXPEDITION-2), le taux global de RVS12 chez les patients avec co-infection VHC/VIH-1 était de 98% (150/153). Dans les deux études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2, les patients NT ou PT-PRS co-infectés par le VHC et le VIH-1 qui ont reçu le traitement pendant la durée recommandée, le taux global de RVS12 était de 98,2% (165/168). Un patient de l'étude EXPEDITION-2 (naïf de traitement, cirrhose compensée) a subi un échec virologique au cours du traitement; aucun patient n'a subi de récidive.
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude à un seul bras, en ouvert, portant sur 100 patients transplantés rénaux ou hépatiques sans cirrhose, avec une récidive d'infection par le VHC, ayant reçu Maviret pendant 12 semaines. Des patients qui étaient infectés par le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 du VHC ont pu prendre part à l'étude. Cette étude a inclus des patients qui soit étaient naïfs de traitement contre le VHC, soit avaient été antérieurement traités par des associations (peg)interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception des sujets infectés par le génotype 3, qui étaient tous naïfs de traitement.
L'âge médian des 100 patients traités était de 60 ans (intervalle: 39 à 78); 57% étaient infectés par le génotype 1 du VHC, 13% par le génotype 2, 24% par le génotype 3, 4% par le génotype 4, 2% par le génotype 6; 75% étaient des hommes; 8% étaient noirs; 80% des patients étaient transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-administration étaient la ciclosporine ≤100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute et aucun échec virologique en cours de traitement.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés d'au moins 65 ans (13,8% de la population totale de patients). Dans tous les groupes de traitement, les taux de réponse observés chez les patients de ≥65 ans étaient comparables à ceux des patients de <65 ans.
Personnes qui s’injectent des drogues (PWID: People Who Inject Drugs) ou personnes présentant des troubles de la consommation d’opioïdes et traitées par un médicament (TSO: traitement de substitution d’opioïdes)
Dans les études cliniques, l’efficacité de Maviret était similaire chez les patients qui s’identifiaient comme PWID actuelles/récentes, chez les anciennes PWID et chez les patients qui indiquaient n’avoir consommé aucune drogue à injecter. L’efficacité de Maviret chez les patients qui signalaient une administration concomitante de TSO pour troubles de la consommation d’opioïdes était également similaire à celle observée chez les patients qui n’indiquaient aucun TSO concomitant.
Étude clinique chez les patients adolescents
DORA (partie 1) était une étude en ouvert ayant pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Maviret chez les adolescents de 12 ans à moins de 18 ans traités pendant 8, 12 ou 16 semaines.
47 patients ont été inclus dans l'étude DORA (partie 1). L'âge médian était de 14 ans (intervalle de 12 à 17 ans); 79% étaient infectés par le VHC de génotype 1, 6% par le VHC de génotype 2, 9% par le VHC de génotype 3, 6% par le VHC de génotype 4, mais aucun patient n'était infecté par le VHC des génotypes 5 et 6; 55% étaient de sexe féminin; 11% étaient noirs. 77% n'avaient jamais reçu de traitement contre le VHC; 23% avaient été traités par interféron. 4% étaient co-infectés par le VIH. Aucun patient n'avait de cirrhose. Le poids moyen était de 59 kg (intervalle de 32 à 109 kg).
Le taux global de RVS12 était de 100% (47/47). Aucun patient n'a subi d'échec virologique.
Durée de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5% (374/376) des patients adultes qui avaient atteint une RVS12 dans une précédente étude clinique avec Maviret présentaient une RVS stable jusqu’à la dernière étude de suivi (la durée médiane de suivi étant de 35,5 mois). Cela inclut les 87 patients qui avaient été traités par Maviret pendant 8 semaines. Parmi les 2 patients qui n’avaient pas pu maintenir la RVS, on comptait un patient infecté par une aiguille contaminée ou par la consommation de drogues par voie intraveineuse et qui avait présenté une récidive 390 jours après un traitement par Maviret de 12 semaines. L’autre patient a été ré-infecté par un autre génotype de VHC 191 jours après un traitement par Maviret de 16 semaines.
Concordance entre SVR4 et SVR12
La concordance entre SVR4 (définie comme un ARN du VHC au-dessous de la LIQ 4 semaines après la fin du traitement) et SVR12 chez les adultes et les adolescents après un traitement par Maviret démontre, lorsque SVR4 sert de pronostic pour SVR12, une valeur pronostique positive de 99,8% et une valeur pronostique négative de 100%.