Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration de glécaprévir et de pibrentasvir en dose unique chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales (de glécaprévir et de pibrentasvir) ont été observées chacune 5 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue du glécaprévir et du pibrentasvir n'a pas été étudiée.
Influence des aliments
Après l'administration de Maviret en dose unique de 300 mg/ 120 mg avec des repas à teneur moyenne ou élevée en graisses, les valeurs de l'ASC du glécaprévir étaient supérieures de 83 à 163% et celles du pibrentasvir supérieures de 40 à 53% par rapport à l'administration à jeun.
Dans les études pivotales de phases II et III, le glécaprévir et le pibrentasvir étaient administrés avec de la nourriture sans que la teneur en graisse ou en calories ait joué un rôle.
Distribution
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques (97,5% et >99,9%). Ex vivo, le rapport sang-plasma était de 0,57 (glécaprévir) et de 0,62 (pibrentasvir). Le glécaprévir et le pibrentasvir administrés ensemble ont atteint l'état d'équilibre en l'espace de 5 à 6 jours. Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé une accumulation limitée (augmentation ≤21% de l'ASC) du glécaprévir ou du pibrentasvir après une administration quotidienne de Maviret 300 mg/ 120 mg aux patients.
Métabolisme
Seuls le glécaprévir et le pibrentasvir inchangés ont été trouvés dans le plasma; 41,7% de la dose ont été éliminés sous forme de métabolites formés par les bactéries intestinales. De plus, plusieurs métabolites oxydatifs du glécaprévir et leurs sous-produits (26% de la dose) ont été retrouvés dans les selles. Le métabolisme s'effectue probablement surtout par voie du CYP3A et en plus faible mesure par voie des CYP2D6, CYP2C8 et CYP2C9. Le pibrentasvir n'a pas été métabolisé.
Élimination
L'élimination du glécaprévir et du pibrentasvir s'effectue essentiellement dans la bile/dans les selles. Après une administration commune des deux substances à des sujets sains, des demi-vies moyennes de 6 heures (glécaprévir) et de 13 heures (pibrentasvir) ont été observées. Après administration d'une dose unique de 14C-glécaprévir, 92,1% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles et 0,7% dans les urines. Après administration d'une dose unique de 14C-pibrentasvir, 96,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles et aucune radioactivité n'a été retrouvée dans les urines. Le glécaprévir inchangé dans les selles a correspondu à 22,6% de la dose radioactive administrée. Le pibrentasvir n'a été retrouvé que sous sa forme inchangée dans les selles.
Les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glécaprévir et du pibrentasvir chez les patients infectés par le VHC sont indiquées dans le Tableau 11 conformément aux analyses pharmacocinétiques de population.
Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glécaprévir et du pibrentasvir après l'administration de Maviret à des patients infectés par le VHC sans cirrhose

a Moyenne géométrique (% VK) des valeurs individuellement estimées de Cmax et de l'ASC24,Eq
Ainsi qu'il ressort du tableau, les paramètres pharmacocinétiques du glécaprévir se distinguent par une considérable variabilité interindividuelle. Par rapport aux sujets sains (n = 230), la Cmax du glécaprévir chez les patients infectés par le VHC sans cirrhose était réduite de 51%, tandis que l'ASC24,Eq était similaire (différence de 10%); la Cmax et l'ASC24,Eq du pibrentasvir étaient réduites de 63% et de 34% respectivement.
Linéarité/non-linéarité
Pour toutes les doses étudiées, la valeur d'ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose (avec 1200 mg par jour, l'exposition était 516 fois plus élevée qu'avec 200 mg par jour). Jusqu'à la dose de 120 mg, la valeur d'ASC du pibrentasvir a également augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose (avec 120 mg par jour, l'exposition était 10 fois plus élevée qu'avec 30 mg par jour), mais elle a présenté une pharmacocinétique linéaire aux doses ≥120 mg.
Le pibrentasvir administré avec le glécaprévir présente une biodisponibilité trois fois plus élevée que le pibrentasvir administré seul. La biodisponibilité du glécaprévir est moins influencée (augmentation d'un facteur 1,2 à 1,8) par l'administration commune avec le pibrentasvir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Appartenance ethnique
Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire en fonction de la race ou de l'origine ethnique.
Sexe/poids
D'après une analyse cinétique de population, l'exposition des femmes au glécaprévir et au pibrentasvir était supérieure de 39% et de 37% respectivement par rapport aux hommes. Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire en fonction du sexe ou du poids.
Pédiatrie
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les adolescents à partir de 12 ans. L'exposition des adolescents au glécaprévir et au pibrentasvir était comparable à celle des adultes des études de phases II/III. La pharmacocinétique du glécaprevir et du pibrentasvir n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 12 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose de Maviret n'est nécessaire chez les patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population portant sur les patients infectés par le VHC a montré que le passage de l'âge de 55 ans à l'âge de 65 ans est associé à une augmentation de 32% de l'exposition au glécaprévir et à une augmentation de 13% de l'exposition au pibrentasvir.
Insuffisance rénale
Chez les patients non infectés par le VHC et non dialysés mais atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale, l'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de ≤56% par rapport aux sujets sans insuffisance rénale. Chez les patients non infectés par le VHC et dépendants de la dialyse, l'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était comparable avec et sans dialyse (différence ≤18%). Dans les analyses pharmacocinétiques de population portant sur les patients infectés par le VHC, une augmentation de 86% de l'ASC du glécaprévir et une augmentation de 54% de l'ASC du pibrentasvir ont été observées chez les patients dialysés et non dialysés atteints d'insuffisance rénale au stade terminal par rapport aux participants à l'étude sans insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
À la dose thérapeutique, l'ASC du glécaprévir chez les patients insuffisants hépatiques était augmentée de 33% au stade Child-Pugh A, augmentée de 100% au stade Child-Pugh B et multipliée par 11 au stade Child-Pugh C par rapport aux sujets sans infection par le VHC et sans insuffisance hépatique. L'ASC du pibrentasvir chez les patients insuffisants hépatiques était similaire à la normale au stade Child-Pugh A, augmentée de 26% au stade Child-Pugh B et augmentée de 114% au stade Child-Pugh C.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au glécaprévir après l'administration de Maviret était approximativement deux fois plus élevée chez des patients infectés par le VHC avec cirrhose compensée que chez les patients infectés par le VHC sans cirrhose, tandis que l'exposition au pibrentasvir était comparable.