Propriétés/Effets

Code ATC
N05AX16
Mécanisme d'action
REXULTI est un nouveau principe actif antipsychotique atypique, dont l'activité pharmacologique repose sur la modulation de l'activité sérotonine-dopamine. Bien que le mécanisme d'action précis du brexpiprazole dans le traitement de la schizophrénie ne soit pas totalement connu, la pharmacologie du brexpiprazole repose principalement sur l'association d'une haute affinité de liaison et d'une activité fonctionnelle sur plusieurs récepteurs monoaminergiques. Son effet modulateur sur le système sérotonine-dopamine repose sur l'association d'une activité partiellement agoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et les récepteurs dopaminergiques D2 et d'une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, les affinités pour tous ces récepteurs étant similaires et élevées (Ki: 0,1–0,5 nM).
Le brexpiprazole affiche en outre une activité antagoniste sur les récepteurs noradrénergiques α1B/2C dans la même zone Ki sous-nanomolaire (Ki: 0,2–0,6 nM). L'activité partiellement agoniste sur le récepteur 5HT1A/D2 combinée à l'activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A et α1B/2C est susceptible de contribuer à l'effet antipsychotique du brexpiprazole.
Pharmacodynamique
Le brexpiprazole a une affinité élevée (Ki < 5 nM) pour plusieurs récepteurs monoarminergiques, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, ainsi que les récepteurs noradrénergiques α1A, α1B, α1D et α2C. Le brexpiprazole est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A, D2 et D3 et un antagoniste des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D et α2C.
Le brexpiprazole possède une faible activité intrinsèque sur les récepteurs dopaminergiques D2. Le brexpiprazole a une affinité modérée pour les récepteurs histaminiques H1 (19 nM) et une affinité très faible pour les récepteurs muscariniques M1 (inhibition de 67% à 10 µM). Le rapport dose/efficacité et le ratio d'exposition cerveau/plasma ont été déterminés dans des études précliniques in vivo ou ex vivo sur les récepteurs D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6 et 5-HT7 ainsi que sur le transporteur de 5-HT. Les résultats concordent avec les affinités de liaison relatives in vivo et démontrent l'activité du brexpiprazole sur plusieurs points d'ancrage du système nerveux central en cas d'exposition plasmatique significative.
Dans une étude complète sur l'intervalle QTc menée auprès de patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizo-affectif, REXULTI n'a pas provoqué d'allongement de l'intervalle QTcF après 12 jours à une dose thérapeutique (4 mg/jour) ou extra-thérapeutique (12 mg/jour). Aucune corrélation n'a été observée entre les concentrations en brexpiprazole et l'allongement de l'intervalle QTcF.
Efficacité clinique
L'efficacité de REXULTI dans le traitement de patients adultes atteints de schizophrénie selon les critères DSM-IV-TR a été démontrée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo sur 6 semaines à dose fixe (études 1 et 2) et dans une étude à long terme sur le traitement d'entretien (étude 3).
Pour les patients concernés, une hospitalisation ou un allongement de la durée d'hospitalisation pour le traitement d'une rechute aiguë de la schizophrénie s'est avérée bénéfique. Ils ont dû au préalable recevoir un traitement ambulatoire approprié par antipsychotiques et ont bien répondu à ce traitement (sauf à la clozapine) au cours des 12 derniers mois ayant précédé le début de l'étude.
Dans les études 1 et 2, les patients ont été randomisés aux doses journalières de REXULTI 2 mg ou 4 mg ou au placebo. Les patients des groupes REXULTI ont commencé le traitement à 1 mg une fois par jour le jour 1. Le jour 5, la dose de REXULTI a été augmentée à 2 mg une fois par jour. Le jour 8, la dose a été soit maintenue à 2 mg pendant les 5 semaines restantes de l'étude, soit augmentée à 4 mg une fois par jour selon le groupe de traitement.
Les études 1 et 2 comprenaient également deux groupes de traitement recevant une dose de REXULTI plus faible de 0.25 mg/jour et 1 mg/jour. Celles-ci n'ont toutefois pas été reprises dans l'analyse principale.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité des deux études était la modification du score global sur l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) entre le départ et la semaine 6. L'échelle PANSS comporte 30 items et mesure les symptômes positifs (7 items) et négatifs (7 items) de la schizophrénie, ainsi que la physiopathologie générale (16 items). Chaque item est évalué sur une échelle de 1 (inexistant) à 7 (extrême). Le score global sur l'échelle PANSS s'étend de 30 (meilleur résultat) à 210 (pire résultat). Le principal critère d'évaluation secondaire des études était la modification de la valeur entre le départ et la semaine 6 sur l'échelle CGI-S (Clinical Global Impression – Severity of Illness Scale). CGI-S est une échelle validée, évaluée par le médecin, qui détermine l'état clinique actuel du patient en termes de gravité des symptômes. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient entre autres l'échelle PSP (Personal and Social Performance Scale) validée et évaluée par le médecin, qui mesure les compétences personnelle et sociale.
Dans l'étude 1, REXULTI a été étudié aux deux posologies (2 mg/jour et 4 mg/jour) par rapport au placebo à l'aide du score global sur l'échelle PANSS (tableau 2). Dans l'étude 2, REXULTI a été étudié à la posologie de 4 mg/jour par rapport au placebo à l'aide du score global sur l'échelle PANSS (tableau 2). Pour la posologie de 2 mg/jour, seule l'étude 1 a démontré une efficacité statistiquement significative. L'analyse des groupes de population par âge, sexe et origine ethnique n'a pas démontré de différences de sensibilité de la réponse.
Le tableau 2 récapitule les résultats concernant le critère d'évaluation principal de l'efficacité pour les études 1 et 2.
Tableau 2: Principaux résultats d'efficacité pour les études sur 6 semaines concernant la schizophrénie (études 1 et 2)

SD: écart type; SE: erreur standard; LS: moindres carrés; IC: intervalle de confiance non ajusté.
* Supériorité statistiquement significative de REXULTI par rapport au placebo
a Différence (REXULTI moins placebo) de modification moyenne des moindres carrés entre la valeur de départ et à la semaine 6
REXULTI a été supérieur au placebo aux posologies de 2 mg/jour et 4 mg/jour concernant les critères d'évaluation secondaires (score CGI-S et score global sur l'échelle PSP). Les résultats des critères d'évaluation secondaires (scores CGI-S et PSP) confirment donc la supériorité de REXULTI par rapport au placebo et son effet cliniquement significatif.
Une analyse intermédiaire établie précédemment a démontré que la durée avant rechute imminente était statistiquement significativement plus longue chez les patients randomisés dans le groupe REXULTI (1-4 mg/jour) que chez patients randomisés dans le groupe placebo (p = 0,0008, test Log-Rank). L'analyse finale a confirmé la durée statistiquement significativement plus longue avant rechute imminente pour les patients du groupe REXULTI par rapport au groupe placebo (p = 0,0001, Log-Rank Test). Les courbes de Kaplan-Meier du nombre cumulé de patients du dernier groupe d'analyse, ayant subi une rechute durant la phase de traitement en double aveugle dans les groupes REXULTI et placebo sont représentés dans l'illustration 1. Lors de l'analyse finale, le rapport de risque déduit du modèle de risque proportionnel de Cox était de 3,42 pour la comparaison entre le placebo et REXULTI (IC à 95%: 1,82; 6,41, taux de rechute 13,54% contre 38,46%). Les patients du groupe placebo présentaient donc un risque 3.42 fois plus élevé de rechute imminente que ceux du groupe REXULTI.
Illustration 1: Courbes de Kaplan-Meier concernant le temps avant rechute imminente (phase d'entretien en double aveugle - échantillon aléatoire d'efficacité) – analyse finale, étude 3

Données à long terme
L'étude à long terme (étude 3) était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de mesure de l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de REXULTI 1-4 mg/jour comme traitement d'entretien chez l'adulte atteint de schizophrénie. Dans cette étude, la posologie du brexpiprazole a pu être ajustée à la discrétion de l'investigateur. La dose modale la plus fréquente pour les patients stabilisés randomisés dans le groupe du brexpiprazole était de 4 mg/jour (64 patients, 66%), suivie de 3 mg/jour (25 patients, 25,8%), 2 mg/jour (7 patients, 7,2%) et 1 patient (1%) a reçu une dose modale de 1 mg/jour.