Pharmacocinétique

Absorption
Suite à l'administration de doses uniques de REXULTI en comprimés, le brexpiprazole est bien absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes sous 4,0 à 8 heures. La biodisponibilité orale absolue de la formulation en comprimés est de 95.1%. La concentration de brexpiprazole à l'état d'équilibre est atteinte 10 à 12 jours après l'administration et est environ 4 fois supérieure à celle de la première dose. REXULTI peut se prendre pendant ou en-dehors des repas. La prise d'un comprimé de REXULTI 4 mg pendant un repas ordinaire riche en lipides n'a pas eu d'effet significatif sur la valeur Cmax ni sur l'AUC du brexpiprazole. Après l'administration de doses uniques ou multiples atteignant 8 mg une fois par jour, l'exposition au brexpiprazole (Cmax et AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée. Les études in vitro n'ont pas démontré que le brexpiprazole était un substrat pour les transporteurs d'efflux comme MDR1 (P-gp) et BCRP.
Distribution
Le volume de distribution du brexpiprazole après administration par voie intraveineuse est élevé (1,56 ± 0,418 l/kg), ce qui suggère une distribution extravasculaire. Dans le plasma, le brexpiprazole affiche une forte liaison protéique à la sérum-albumine (supérieure à 99%) et à l'α1 glycoprotéine acide. Sa liaison protéique n'est pas influencée par l'insuffisance rénale ou hépatique. Les résultats des études in vitro ne démontrent aucune influence de la warfarine, du diazépam ou de la digoxine sur la liaison protéique du brexpiprazole.
Métabolisme
Les études in vitro du métabolisme du brexpiprazole utilisant le cytochrome recombinant humain P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) démontrent que le brexpiprazole est principalement métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2D6.
In vivo, le brexpiprazole est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6. Après une ou plusieurs utilisations, le brexpiprazole et un métabolite principal, DM-3411, sont les principaux constituants du médicament présents dans le circuit systémique. A l'état stable, DM-3411 représente entre 23,1 et 47,7% de l'exposition plasmatique (AUC) au brexpiprazole (AUC). Toutefois, des études précliniques in vivo démontrent qu'en cas d'expositions plasmatiques cliniquement significatives du brexpiprazole, l'exposition du DM-3411 dans le cerveau est inférieure à la limite de détection. DM-3411 ne contribue donc vraisemblablement pas à l'effet thérapeutique du brexpiprazole.
Élimination
Après une dose unique par voie orale de brexpiprazole marqué au [14C], environ 24,6% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 46%, dans les fèces. Moins de 1% du brexpiprazole inchangé a été excrété dans l'urine et environ 14% de la dose orale ont été excrétés sous une forme inchangée dans les fèces. La clairance orale apparente du brexpiprazole après administration d'un comprimé une fois par jour était de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Après l'administration répétée de REXULTI une fois par jour, la demi-vie d'élimination terminale du brexpiprazole est de 91,4 heures et de 85,7 heures pour le métabolite principal, DM-3411.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge/Sexe
Après administration d'une dose unique de REXULTI (2 mg), les sujets âgés (plus de 65 ans) en bonne santé ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole similaire (Cmax et AUC) à celle des sujets adultes (18–45 ans). Les sujets de sexe féminin ont affiché une exposition systémique au brexpiprazole environ 40-50% supérieure (Cmax et AUC) à celle des sujets de sexe masculin. Lors de l'analyse de la pharmacocinétique au sein de la population, l'âge et le sexe féminin ont été définis comme des co-variables statistiquement significatives ayant un effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole, mais non cliniquement significatives.
Origine ethnique
Bien qu'aucune étude pharmacocinétique spéciale n'ait été menée concernant l'effet de l'origine ethnique sur la disposition du brexpiprazole, l'évaluation pharmacocinétique au sein de la population n'a pas démontré de différences cliniquement significatives liées à l'origine ethnique dans la pharmacocinétique du brexpiprazole.
Métaboliseurs lents du CYP2D6
Environ 8% des personnes caucasiennes et 3-8% des personnes de couleur/afro-américaines n'ont pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Elles sont classées dans la catégorie des métaboliseurs lents (PM), par opposition aux métaboliseurs rapides (EM). L'exposition au brexpiprazole est environ 1.8 fois plus élevée chez les PM du CYP2D6 que chez les EM (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Tabagisme
Des études in vitro menées sur des enzymes hépatiques humaines démontrent que le brexpiprazole n'est pas un substrat du CYP1A2. Le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole.
Troubles de la fonction hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh ≥7) sont en général davantage exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction hépatique est normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de divers grades (classes Child-Pugh A, B et C), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté d'environ 24% en cas d'insuffisance hépatique légère et de 60% en cas d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains, tandis qu'en cas d'insuffisance hépatique sévère, elle est restée inchangée.
Troubles de la fonction rénale
Les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min) ont été plus exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction rénale était normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté de 69% par rapport aux sujets sains et la valeur Cmax est restée inchangée.