Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le système reproducteur et au stade du développement et de potentiel carcinogène, les données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'humain.
Pharmacologie de sécurité
Chez le rat, le brexpiprazole à hautes doses (ED50 = 20 mg/kg) a induit une catalepsie (modèle animal pour le risque de syndrome extrapyramidal [SEP]). Cela démontre que le brexpiprazole présente un faible risque de déclencher un SEP dans des conditions cliniques.
Chez le chien et le singe, une baisse de la tension artérielle et un allongement des intervalles QT et QTC ont été constatés. L'effet sur la tension artérielle a été imputé à un blocage des récepteurs adrénergiques α1 dans les vaisseaux périphériques, ce qui concorde avec le profil pharmacologique du brexpiprazole. L'allongement des intervalles QT et QTc est susceptible de dépendre de la diminution de la température interne induite pharmacologiquement, mais le brexpiprazole a également inhibé le transport des ions par le canal hERG (avec une valeur IC50 de 0,117 µM).
Les principaux signes cliniques permettant de définir la dose sans effet observable (NOAEL) dans les études de toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des singes étaient liés à la diminution induite pharmacologiquement de l'activité du système nerveux central (réduction des mouvements, tremblements, somnolence, yeux fermés, hypothermie). Certains signes cliniques, comme par exemple les convulsions cloniques, l'hyperactivité et l'agressivité, observés chez le rat ont été de courte durée seulement.
Comme les autres antipsychotiques, l'index thérapeutique, mesuré à l'aide de l'AUC chez les rats et les singes, ainsi que de l'exposition de l'humain à la dose maximale recommandée de 4 mg/jour, est relativement faible (hommes/femmes: 0,1/0,8 et 0,4/0,4 chez les rats et les singes).
Globalement, les effets observés chez les ratons et les chiots après administration de brexpiprazole ont également été constatés chez les animaux adultes; les jeunes animaux ne sont donc pas les seuls à avoir eu une réaction sensible au brexpiprazole.
Mutagénicité
Le potentiel mutagène du brexpiprazole a été analysé dans le cadre de tests in vitro de rétro-mutation sur des bactéries, de tests in vitro de mutation génétique sur les ganglions lymphatiques de la souris, de tests in vitro d'aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine (CHO), de tests micronucléiques in vivo sur le rat, ainsi que de tests de la synthèse de l'ADN imprévue sur le rat. Dans les tests in vitro sur les cellules de mammifères, le brexpiprazole était mutagène et clastogène, mais seulement aux doses induisant une cytotoxicité. Dans d'autres études, aucune mutagénicité et aucune génotoxicité n'ont été observées. Sur la base des éléments factuels, le brexpiprazole n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour l'humain.
Effet sur la prolactine sérique
Suite à l'administration chronique d'antipsychotiques à des rongeurs, des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l'hypophyse vraisemblablement provoquées par la prolactine ont été observées. Le brexpiprazole a démontré un potentiel d'augmentation du taux de prolactine sérique, aussi bien chez la souris que chez le rat. La pertinence de ces données concernant les tumeurs endocrines médiées par la prolactine chez les rongeurs n'est pas connue en termes de risque chez l'humain.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène tout au long de la vie du brexpiprazole a été analysé dans une étude de deux ans sur des souris ICR et des rats Sprague-Dawley. Le brexpiprazole a été administré aux souris pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 0,75; 2 et 5 mg/kg/jour (AUC plasmatique 0,3-3,1 fois supérieure (mâles) et 0,2-1,1 fois supérieure (femelles) à l'exposition clinique de 4 mg par voie orale, soit la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD]). Chez les animaux mâles, la fréquence des tumeurs n'a augmenté dans aucun groupe de dose. Chez les souris femelles, la fréquence des adénocarcinomes mammaires, des carcinomes adénosquameux et des adénomes dans la partie distale de l'hypophyse a augmenté. Le brexpiprazole a été administré aux rats pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 1, 3 et 10 mg/kg/jour pour les rats et de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les rates (AUC plasmatique d'exposition jusqu'à 1,0 fois supérieure (mâles) et 4,4 fois supérieure (femelles) à l'exposition à la MRHD de 4 mg/jour). Chez le rat, le brexpiprazole n'a pas été carcinogène.
Troubles de la fertilité
Les effets du brexpiprazole sur la fertilité ont été analysés sur des rates et des rats. Le brexpiprazole a été administré aux rates avant l'accouplement et aux rats après la conception et l'implantation des ovules une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des doses de 0; 0,3; 3 ou 30 mg/kg/jour avec une exposition (AUC plasmatique) jusqu'à 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD). À 3 et 30 mg/kg/jour, un allongement de l'œstrus et une diminution de la fertilité ont été observés, l'exposition (plasma) étant ≥0.2 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. À 30 mg/kg/jour (AUC d'exposition 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MHRD), un léger allongement de la phase d'accouplement, ainsi qu'une hausse significative des pertes avant implantation des ovules ont été observés. La dose sans effet observable du brexpiprazole était de 0,3 mg/kg/jour (0,7 fois la MRHD par voie orale de 4 mg pour un patient de 60 kg, calculée à l'aide d'une surface corporelle comparative).
Le brexpiprazole a été administré aux rats une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des posologies de 0, 3 et 10 ou 100 mg/kg/jour, l'exposition (AUC plasmatique) étant jusqu'à 11,6 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. Après 63 jours d'administration, les mâles traités pendant 14 jours maximum et les femelles non traitées ont été réunis. Il n'y a pas eu de différence détectable avec les groupes traités par brexpiprazole concernant la durée d'accouplement ou les indices de fertilité.
Toxicité au stade du développement et lactation
Dans les études de toxicité au stade du développement, le brexpiprazole n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement. Dans ces études, les rates et les lapines en gestation ont reçu des doses de brexpiprazole allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la phase d'organogenèse, l'exposition (AUC plasmatique) étant 4,1 et 5,9 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD.
Dans les études sur le développement embryon-fœtal menées sur le lapin, il a été observé qu'à une dose orale entraînant une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour, AUC d'exposition 16,5 fois supérieure à l'exposition clinique), les fœtus avaient un poids corporel plus faible, une formation osseuse tardive et plus souvent des anomalies des viscères et du squelette.
Lorsque le brexpiprazole a été administré à des rates en gestation de la période d'organogenèse jusqu'à la lactation, le nombre de décès périnataux des portées a augmenté à 30 mg/kg/jour (AUC plasmatique 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD de 4 mg); la dose sans effet observable était de 10 mg/kg/jour (exposition 0.8 fois supérieure à l'exposition clinique).
Potentiel addictif
Le brexpiprazole n'a pas démontré de potentiel à induire une dépendance physique chez le rat, ni d'effet de renforcement chez le singe rhésus. Dans une étude sur le potentiel addictif du médicament chez le rat, aucun syndrome de manque suggérant une dépendance physique n'a été démontré. Le brexpiprazole n'a pas le potentiel d'induire une dépendance physique.