Mises en garde et précautions

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose démentielle
Effet de classe: les patients âgés atteints de psychose démentielle sous traitement antipsychotique présentent un risque de décès plus élevé que ceux recevant un placebo.
Les analyses de 17 études contrôlées par placebo sur les psychoses démentielles (durée modale de 10 semaines), portant principalement sur des patients sous antipsychotiques atypiques, ont démontré que les patients traités par médicaments présentaient un risque de mortalité 1.6 à 1.7 fois plus élevé que les patients sous placebo. Au cours d'une étude contrôlée type sur 10 semaines, le taux de mortalité des patients traités par médicaments a été de 4.5% environ contre 2.6% chez les patients sous placebo. Chez les patients atteints de la démence d'Alzheimer, REXULTI n'est pas autorisé pour le traitement d'une psychose, mais uniquement pour le traitement de l'agitation dans le cadre de la maladie sous-jacente.
Risque de suicide
Effet de classe: les maladies psychotiques augmentent le risque de tentatives de suicide. Les patients à haut risque doivent être étroitement surveillés et accompagnés cliniquement pendant le traitement médicamenteux.
Les patients atteints de ADA présentant des signes de risque grave de suicide n'ont pas été évalués dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Affections cérébrovasculaires
Effet de classe: dans des études contrôlées par placebo portant sur la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine administrés à des patients âgés atteints de psychose démentielle, on a observé une incidence plus élevée d'événements indésirables cérébrovasculaires (accidents vasculaires cérébraux et troubles circulatoires transitoires), y compris des cas de décès, comparativement au placebo.
Les patients atteints de ADA présentant une pathologie préexistante du SNC, y compris des affections cérébrovasculaires et des formes de démence mixte, ont été exclus du programme de développement clinique REXULTI.
Affections cardiovasculaires
Les patients atteints de ADA présentant une affection cardiovasculaire préexistante cliniquement significative (y compris fibrillation auriculaire non contrôlée, insuffisance cardiaque ou cardiopathie ischémique) n'ont pas été évalués dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Allongement de l'intervalle QT
Les patients atteints de ADA présentant la préexistence d'un intervalle QTcF ≥450 ms pour les hommes et ≥470 ms pour les femmes et/ou une co-médication pouvant induire un allongement de l'intervalle QT n'ont pas été étudiés dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Hypotension orthostatique et syncope
L'hypotension orthostatique peut être associée à des effets indésirables tels que des vertiges, des étourdissements et une tachycardie. Le risque est généralement maximal en début de traitement et pendant une phase d'augmentation de la dose. Les patients déshydratés, hypovolémiques, sous traitement antihypertenseur, ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie ou troubles de la conduction) ou cérébrovasculaires, ainsi que les patients prenant un traitement antipsychotique pour la première fois, présentent un risque accru de subir ces effets indésirables ou des complications dues à l'hypotension. Une dose initiale moins forte et une augmentation progressive plus lente doivent être envisagées chez ces patients, dont les paramètres vitaux orthostatiques doivent être surveillés.
Schizophrénie
Dans les études cliniques à court terme contrôlées par placebo avec REXULTI administré à des patients atteints de schizophrénie, l'incidence des événements indésirables liés à l'hypotension orthostatique observée sous REXULTI par rapport au placebo a été la suivante: vertiges (2,3 % contre 1,4 %), hypotonie orthostatique (0,4 % contre 0,2 %) et syncope (0,1 % contre 0 %).
Agitation dans la démence d'Alzheimer
Les patients atteints de ADA ayant des antécédents d'hypotension orthostatique ont été exclus du programme de développement clinique REXULTI.
Dans les études cliniques contrôlées par placebo sur 12 semaines portant sur REXULTI, avec dose fixe ou flexible à des patients atteints de ADA (âgés de 51 à 90 ans), l'incidence des événements indésirables liés à l'hypotension orthostatique était comparable chez les patients traités par REXULTI et chez les patients traités par placebo, notamment pour la sensation vertigineuse (3,2 % contre 3,4 %), l'hypotension orthostatique (0,5 % contre 0,5 %) et la syncope (0,2 % contre 0,8 %).
Thromboembolie veineuse
Effet de classe: des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés sous antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV. Les facteurs de risque de TEV possibles doivent donc être testés scrupuleusement avant et pendant le traitement par REXULTI et des précautions doivent être prises.
Les patients atteints de la démence d'Alzheimer ayant des antécédents de TEV n'ont pas été étudiés dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Syndrome neuroleptique malin (SNM)
Le SMN est un ensemble potentiellement mortel de symptômes qui a été observé avec l'emploi d'antipsychotiques, y compris le brexiprazole. Les manifestations cliniques d'un SMN sont: hyperthermie sévère, raideur musculaire, altération de la conscience et signes d'instabilité du système nerveux autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse, troubles du rythme cardiaque). Les autres signes peuvent être: taux élevé de créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes faisant penser à un SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée sans autres manifestations cliniques du SMN, tous les antipsychotiques, y compris REXULTI, doivent être arrêtés. Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après avoir guéri d'un SMN, la reprise éventuelle d'un traitement médicamenteux doit être évaluée soigneusement. Le paient doit être surveillé étroitement, car des récidives de SMN ont été rapportées.
Les patients atteints de la démence d'Alzheimer présentant des antécédents de SMN n'ont pas été étudiés dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Convulsions
Effet de classe: comme les autres antipsychotiques, REXULTI doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou dont le tableau clinique indique des seuils de déclenchement potentiellement réduits. Les patients atteints de ADA avec des antécédents d'épilepsie et/ou sous médicaments antiépileptiques n'ont pas été évalués dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Dyskinésies tardives
Effet de classe: les patients sous traitement antipsychotique peuvent développer un syndrome se manifestant par des mouvements dyskinétiques involontaires, et qui peut être potentiellement irréversible. La prévalence maximale de ce syndrome semble concerner les patients âgés, plus particulièrement les femmes âgées. Malgré les estimations de prévalence, il n'est pas possible de prévoir en début de traitement antipsychotique quels patients risquent de présenter ce syndrome.
Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive surviennent pendant le traitement par REXULTI, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doivent être envisagés. Les symptômes peuvent s'aggraver temporairement ou même apparaître après l'arrêt du traitement.
Dystonie
Effet de classe: pendant les premiers jours du traitement, les personnes sensibles peuvent ressentir des symptômes de dystonie, c'est-à-dire des contractions anormales et constantes de certains groupes musculaires. Les symptômes de la dystonie se manifestent notamment par des spasmes de la musculature du cou susceptibles de provoquer une sensation d'oppression au niveau de la gorge, des troubles de la déglutition, un essoufflement et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes soient susceptibles d'apparaître à des faibles doses, ils se manifestent plus souvent et plus intensément avec les médicaments antipsychotiques de première génération qui sont plus puissants et plus forts. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les patients jeunes et de sexe masculin.
Troubles du contrôle des impulsions
Chez les patients sous brexpiprazole, des cas de troubles du contrôle des impulsions, y compris une addiction aux jeux, ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents de troubles du contrôle des impulsions sont susceptibles de présenter un risque accru et doivent être étroitement suivis. Dans toutes les indications, il est à noter que les symptômes d'un trouble du contrôle des impulsions peuvent être liés à la maladie sous-jacente.
Maladies du SNC autres que la maladie d'Alzheimer (AD)
Les patients atteints de ADA présentant un délire aigu ou un délire dans les 30 jours, une démence ou d'autres troubles de la mémoire non imputables à la démence d'Alzheimer, ont été exclus du programme de développement clinique REXULTI. REXULTI ne doit pas être utilisé pour traiter la confusion aiguë ou pour traiter l'agitation associée à des affections autres que la démence d'Alzheimer (par exemple, délire aigu, psychose, autres types de démence).
Hyperglycémie et diabète sucré
Effet de classe: une hyperglycémie parfois très marquée, accompagnée d'une acidocétose ou d'un coma hyperosmolaire, voire un décès, a été rapportée chez les patients traités par antipsychotiques.
Chez ces patients, les signes et symptômes de l'hyperglycémie (par ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être surveillés. Les patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète (par ex. obésité ou antécédents familiaux de diabète) doivent être contrôlés régulièrement pour détecter toute détérioration du métabolisme du glucose. Chez les patients présentant une hyperglycémie liée au traitement significative, l'arrêt de REXULTI doit être envisagé.
Les patients atteints de ADA qui présentent un diabète sucré instable ou non contrôlé n'ont pas été étudiés dans le cadre du programme de développement clinique REXULTI.
Schizophrénie
Dans les études cliniques avec REXULTI chez des patients atteints de schizophrénie (études 331-10-231 et 331-10-230 (voir Efficacité clinique), les fluctuations de la glycémie à jeun étaient comparables sous REXULTI et sous placebo.
Dans l'étude sur le traitement d'entretien à long terme (étude 331-10-232 [voir Efficacité clinique]), les écarts moyens des taux de glucose sérique entre la visite de référence et la dernière visite étaient faibles, aussi bien sous REXULTI (2,11 mg/dl) que sous placebo (−1,62 mg/dl), et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Dans les études en ouvert à long terme, l'écart moyen des valeurs de glucose sérique à jeun entre la visite de référence et à la dernière visite était de 2,31 mg/dl (N = 1120).
Agitation dans la démence d'Alzheimer
Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines menées auprès de patients (âgés de 51 à 90 ans) atteints de ADA, la proportion de patients ayant vu leur glycémie à jeun passer de normale (< 100 mg/dL) ou altérée (≥100 et < 126 mg/dL) à trop élevée (≥126 mg/dL) était comparable chez les patients traités par REXULTI (14 %) et les patients traités par placebo (14 %).
Parmi les patients (âgés de 55 à 90 ans) de l'étude clinique contrôlée par placebo sur 12 semaines 331-14-213 transférés dans l'étude d'extension sur 12 semaines 331-201-00182 avec traitement actif, 18 % des patients dont la glycémie à jeun de référénce était normale ou altérée sont passés à une glycémie à jeun élevée (> 126 mg/dL) .
Prise de poids et dyslipidémie
Effet de classe: des modifications du métabolisme, comme une prise de poids et une dyslipidémie, se sont produites sous traitement antipsychotique. Les antipsychotiques atypiques peuvent être à l'origine de modifications indésirables de la lipidémie. Avant ou peu de temps après l'instauration du traitement antipsychotique, il est recommandé d'établir un profil lipidique à jeun au début et de le surveiller régulièrement pendant le traitement.
Une augmentation de la fréquence de prise de poids a été observée en cas de traitement prolongé par brexpiprazole. Une surveillance clinique du poids est recommandée en début et en cours de traitement (pour la prise de poids, voir la description des effets indésirables spécifiques et les informations supplémentaires).
Dyslipidémie
Schizophrénie
Chez les personnes sous traitement par antipsychotiques atypiques, des modifications indésirables de la lipidémie peuvent survenir.
Dans les études 331-10-231 et 331-10-230, les modifications du cholestérol total à jeun, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL étaient comparables chez les patients sous REXULTI et sous placebo. Le tableau 2 montre les pourcentages de patients présentant des modifications des triglycérides à jeun.
Tableau 2: Modification des triglycérides à jeun dans les études 331-10-231 et 331-10-230

* Désigne n/N, où N = nombre total de patients avec une mesure de référence et au moins une mesure prise après la visite de référence; n = nombre de patients présentant un écart.
Dans l'étude 331-10-232, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement en termes de fréquence de valeurs métaboliques potentiellement pertinentes sur le plan clinique.
Dans les études ouvertes à long terme, les triglycérides à jeun entre la visite de référence et la dernière visite présentaient un écart moyen de -2,14 mg/dl (N = 1 123).
Agitation dans la démence d'Alzheimer
Dans les études cliniques contrôlées par placebo sur 12 semaines menées auprès de patients atteints de ADA (âgés de 51 à 90 ans), la fréquence des modifications des taux de cholestérol total (de normal < 200 mg/dL à élevé ≥240 mg/dL), de cholestérol LDL (de normal < 100 mg/dL à élevé ≥160 mg/dL) et de cholestérol HDL (de normal ≥40 mg/dL à faible < 40 mg/dL) était comparable entre les patients traités par REXULTI (6,6 %, 6,1 %, 17,1 %) et ceux sous placebo (9,4 %, 5,9 %, 13,7 %). La fréquence de la variation des taux de triglycérides à jeun, de l'intervalle normal/limite (< 200 mg/dL) à l'intervalle fortement augmenté (≥500 mg/dL) était comparable entre les patients atteints de ADA traités par REXULTI (0,4 %) et ceux recevant le placebo (0,3 %).
Chez les patients (âgés de 55 à 90 ans) qui sont passés de l'étude clinique 331-14-213 sur 12 semaines contrôlée par placebo à l'étude d'extension 331-201-00182 sur 12 semaines avec traitement actif, 10 % des patients recevant REXULTI ont vu leur cholestérol total (à jeun) passer de l'intervalle normal (< 200 mg/dL à l'examen de référence) à l'intervalle élevé (≥240 mg/dL) et chez 14 % des patients recevant REXULTI, le cholestérol HDL est passé de l'intervalle normal (≥40 mg/dL à l'examen de référence) à l'intervalle faible (< 40 mg/dL). De même, 12 % des patients ont vu leur taux de triglycérides de départ passer de normal à la visite de référence (< 150 mg/dL) à élevé (200 à < 500 mg/dL).
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
Effet de classe: une leucopénie/neutropénie a été rapportée sous traitement par antipsychotiques. Pour les autres principes actifs de cette classe, des agranulocytoses (allant jusqu'au décès) ont été observées.
Les facteurs de risque possibles de la leucopénie/neutropénie sont, entre autres, la préexistence d'une numération leucocytaire basse, ainsi que des antécédents de leucopénie/neutropénie induite par les médicaments. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, un hémogramme complet doit être effectué fréquemment au cours des premiers mois de traitement. En l'absence d'autres facteurs déclencheurs, REXULTI doit être arrêté dès les premiers signes de chute des valeurs leucocytaires.
Chez les patients présentant une neutropénie, toute fièvre ou tout autre signe ou symptôme d'infection doivent être surveillés attentivement et, en cas de manifestation de ces symptômes, un traitement doit être instauré immédiatement. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (numération absolue des neutrophiles < 1000/mm3), REXULTI doit être arrêté et la numération des leucocytes doit être contrôlée jusqu'à la guérison.
Thermorégulation
Effet de classe: les antipsychotiques peuvent compromettre la capacité du corps à abaisser la température interne. Chez les patients présentant un risque d'élévation de la température interne, par ex. en raison d'une activité physique intense, d'une chaleur extrême, d'une déshydratation ou d'un traitement concomitant par médicaments anticholinergiques, REXULTI doit être prescrit avec la diligence appropriée.
Dysphagie
Effet de classe: des troubles de la motilité de l'œsophage et de l'aspiration ont été observés sous traitement antipsychotique. REXULTI et les autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie d'aspiration. REXULTI n'a pas été étudié chez les patients présentant une dysphagie, une absorption orale limitée et/ou nourris par voie entérale.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de REXULTI n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
Personnes âgées
Schizophrénie
Des études cliniques avec REXULTI ont été menées sur un nombre limité de sujets âgés de 65 ans ou plus pour déterminer la possibilité qu'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Les sujets âgés (> 65 ans) ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole comparable à celle des sujets adultes (18-45 ans) (voir les rubriques Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi). Les patients âgés atteints de psychose démentielle sous traitement antipsychotique présentent un risque de décès plus élevé que sous placebo (voir ci-dessus: Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose démentielle).
Agitation dans la démence d'Alzheimer
Un nombre total de 556 patients âgés de 65 ans et plus (216 patients âgés de 65 à 74 ans, 273 patients âgés de 75 à 84 ans et 67 patients âgés de 85 ans) ont été traités par REXULTI dans les études cliniques sur la démence d'Alzheimer sur 12 semaines contrôlées par placebo. Dans l'étude d'extension en ouvert 331-201-00182 (NCT03594123), 259 patients ont été traités, dont 100 patients âgés de 65 à 74 ans, 108 patients âgés de 75 à 84 ans et 22 patients âgés de 85 ans ou plus.
Dans les études cliniques contrôlés sur 12 semaines menées auprès de patients gériatriques (65 ans et plus) sur le traitement de ADA, l'incidence des chutes (2%) et des vertiges (3%) chez les patients traités par dose fixe ou flexible de REXULTI était similaire à celle des patients traités par placebo (chutes et vertiges, 3 % dans chaque cas).
Valeurs de laboratoire anormales
Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui présentaient des valeurs de laboratoire anormales significatives sur le plan clinique, par ex. des valeurs élevées de créatine phosphokinase, de chimie sérique, de paramètres hépatiques et thyroïdiens, ont été exclus du programme de développement clinique REXULTI.
Troubles de la fonction hépatique
La posologie doit être ajustée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir Pharmacocinétique et posologie/administration).
Troubles de la fonction rénale
La posologie doit être ajustée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi).
Lactose
REXULTI comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.