Composition

Principes actifs
Sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir.
Excipients
Noyau du comprimé: silice colloïdale (anhydre), copovidone, croscarmellose sodique, lactose monohydraté (117 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
Enrobage pelliculaire: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171).
Un comprimé pelliculé de Vosevi contient 9,9 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Vosevi est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des adultes pour lesquels un traitement antérieur par un antiviral à action directe (AAD) contre le VHC, qui contenait un inhibiteur de la NS5A, a échoué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Vosevi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'infection à VHC.
Adultes
La dose recommandée est d'un comprimé de Vosevi à prendre une fois par jour au cours d'un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
Vosevi doit être administré pendant 12 semaines aux patients porteurs de tous les génotypes de VHC sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée, chez lesquels un traitement antérieur par AAD anti-VHC contenant un inhibiteur de la NS5A a échoué (voir «Pharmacodynamique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de CPT) Vosevi est contre-indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).
Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre une dose de Vosevi et que le moment de la prise oubliée remonte à moins de 18 heures, il doit être informé de la rattraper le plus tôt possible et de prendre ensuite la dose suivante au moment habituel. Si 18 heures ou plus se sont déjà écoulées depuis le moment de la prise de Vosevi oubliée, le patient doit être informé d'attendre et de prendre la dose suivante au moment habituel. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose de Vosevi.
En cas de vomissement dans les 4 heures suivant la prise d'un comprimé, les patients doivent être informés de prendre un autre comprimé de Vosevi. Si le vomissement survient plus de 4 heures après la prise, aucune dose supplémentaire de Vosevi n'est nécessaire (voir «Pharmacodynamique»).
Mode d'administration
Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé en entier (voir «Pharmacocinétique») et doivent être informés que les comprimés doivent être pris avec de la nourriture. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Patients présentant une fonction hépatique modérément ou sévèrement réduite (classes B et C de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Coadministration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (Pgp) et/ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) (voir «Interactions»).
Co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs d'OATP1B (par ex. la ciclosporine) (voir «Interactions»).
Coadministration avec la rosuvastatine ou le dabigatran étexilate (voir «Interactions»).
Co-administration avec des préparations contenant de l'éthinylestradiol comme des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux hormonaux (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.
L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Vosevi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.
Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Vosevi.
Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
Coinfection à VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.
Trouble de la fonction rénale
Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»).
Trouble de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de CPT). Chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de CPT) Vosevi est contre-indiqué (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»). Une décompensation/défaillance hépatique, incluant des suites fatales, a été observée le plus souvent chez des patients atteints de cirrhose et présentant initialement un trouble de la fonction hépatique modéré ou sévère (classe B ou C de de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) qui étaient traités par un médicament contenant un inhibiteur de protéase NS3/4A de VHC. Une surveillance des signes cliniques et des paramètres biologiques d'une décompensation hépatique est indiquée. Vosevi doit être arrêté chez les patients qui présentent des signes d'une décompensation/défaillance hépatique.
Utilisation avec des inducteurs modérés de la Pgp ou des inducteurs modérés des CYP
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la Pgp ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Utilisation avec certains traitements antirétroviraux contre le virus d'immunodéficience humaine
Il a été montré que Vosevi augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement contre le virus d'immunodéficience humaine (VIH) contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec Vosevi et un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la coadministration de Vosevi avec le comprimé à dose fixe contenant elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec un inhibiteur de protéase de VIH boosté (par ex. darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de dysfonctionnement rénal. Les patients qui reçoivent Vosevi concomitant avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles sur fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Co-infection à VHC et VIH
On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Vosevi chez des patients atteints d'une co-infection à VHC/VIH.
Risque d'élévations du niveau sérique de l'ALAT
Des élévations sériques de l'ALAT ont été observées lors de l'administration concomitante de Vosevi et de médicaments contenant de l'éthinylestradiol dans des études d'interaction (voir «Contre-indications»). Des élévations significatives du taux sérique d'ALAT ont été observées avec d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A, sans interaction avec d'autres préparations. Bien que les taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la LSN (upper limit of normal) aient été très rares dans les essais cliniques des phases 2 et 3, il convient de prêter attention aux signes avant-coureurs et aux symptômes de lésions hépatiques.
Administration chez les patients diabétiques
Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Vosevi. L'influence de Vosevi sur la glycémie peut entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Vosevi chez un patient.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
Excipients
Vosevi contient 117 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (malaides héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Vosevi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Vosevi est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Vosevi contient du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, et toutes les interactions qui ont été démontrées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire sous traitement par Vosevi.
Effet de Vosevi sur d'autres médicaments
Le velpatasvir et le voxilaprévir sont des inhibiteurs des transporteurs de principes actifs Pgp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ainsi que du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. Le velpatasvir est en outre un inhibiteur d'OATP2B1. La participation à des interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite en premier lieu au processus d'absorption. In vitro, le voxilaprévir est également un inhibiteur de la pompe exportant les sels biliaires (BSEP) et du transporteur apical protéine de résistance multimédicamenteuse 2 (MRP2). La coadministration de Vosevi avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ce type de médicaments. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le voxilaprévir et le velpatasvir ne sont pas des inhibiteurs du transporteur hépatique de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 ni de la protéine Multidrug-and-Toxin-Extrusion (MATE) 1, ou des enzymes CYP ou uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1, et le velpatasvir n'est pas non plus un inhibiteur du transporteur hépatique OATP1A2.
Le sofosbuvir et GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de principes actifs Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et GS-331007 n'est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2 et MATE1. Le sofosbuvir et GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou UGT1A1.
Effet d'autres médicaments sur Vosevi
Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des transporteurs de principes actifs Pgp et de la BCRP, tandis que GS-331007 n'est pas un substrat de ces transporteurs de principes actifs. Le voxilaprévir, et à un moindre degré le velpatasvir, sont en outre des substrats d'OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, une lente conversion métabolique du velpatasvir principalement par CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 et du voxilaprévir principalement par CYP3A4 s'est manifestée. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp ou de puissants inducteurs de CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de sofosbuvir, velpatasvir et/ou voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration de ce type de médicaments avec Vosevi est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la Pgp ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La coadministration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration avec des médicaments qui inhibent la Pgp et/ou la BCRP peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du velpatasvir ou du voxilaprévir. La coadministration de puissants inhibiteurs d'OATP et de Vosevi est contre-indiquée. Des interactions médicamenteuses avec Vosevi revêtant une importance clinique induites par les inhibiteurs de Pgp, BCRP et CYP ne sont pas à prévoir. Vosevi peut être coadministré avec les inhibiteurs de Pgp, BCRP et CYP.
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Vosevi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) doivent nécessiter une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.
Patientes traitées avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol
La coadministration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'une élévation d'ALAT et est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments
Le tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (cependant l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑» ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, soit avec les principes actifs individuels (sofosbuvir, velpatasvir et/ou voxilaprévir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Vosevi. Ce tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 1: Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments

a. Rapport moyen (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs coadministrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
c. Limite inférieure au-dessous de laquelle aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70%.
d. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe dans laquelle des interactions similaires étaient prévisibles.
e. Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence 80-125%.
f. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
g. Administré sous forme d'Atripla (éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en tant qu'association à dose fixe).
h. Administré sous forme d'Epclusa (sofosbuvir et velpatasvir en tant qu'association à dose fixe).
i. Administré sous forme d'Odefsey (emtricitabine, rilpivirine et ténofovir alafénamide en tant qu'association à dose fixe).
j. Administré sous forme de Truvada (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en tant qu'association à dose fixe).
k. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 50-200%.
l. Administré sous forme de Genvoya (elvitégravir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide en tant qu'associationà dose fixe).

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou Vosevi chez les femmes enceintes.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Aucun effet du sofosbuvir (rat et lapin), du velpatasvir (souris, rat et lapin) et du voxilaprévir (rat et lapin) sur le développement fœtal n'a été observé (voir «Données précliniques»).
En raison de la forte activité estérase chez le rat, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les plages limites d'exposition qui ont été atteintes pour le sofosbuvir chez le rat, par rapport à l'exposition chez l'être humain à la dose clinique recommandée (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le sofosbuvir, les métabolites du sofosbuvir, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal mettent en évidence l'excrétion du velpatasvir et des métabolites du sofosbuvir dans le lait. Administré à des rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des petits allaités.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
On ne dispose pas de données concernant l'effet de Vosevi sur la fertilité chez les êtres humains. Les études expérimentales sur l'animal n'ont donné aucune indication d'effets nocifs du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur l'accouplement et la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de Vosevi, du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des études cliniques ont rapporté la survenue de nausées pendant le traitement par Vosevi.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité de Vosevi est basée sur des données d'études cliniques de phase 2 et phase 3, dans lesquelles 1383 patients ont reçu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir ou sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprévir pendant 8 ou 12 semaines.
La proportion des patients ayant arrêté le traitement définitivement en raison d'effets indésirables était de 0,1% des patients ayant reçu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines. Aucun patient traité par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines n'a arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) ou occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par Vosevi

Modifications de paramètres sanguins
Bilirubine totale: Dans des études de phase 3 on a observé des augmentations de la bilirubine totale inférieures ou égales à 1,5 × LSN (limite supérieure de la normale) chez 4% des patients sans cirrhose et chez 10% des patients avec une cirrhose compensée, en raison de l'inhibition d'OATP1B1 et d'OATP1B3 par le voxilaprévir. Les taux de la bilirubine totale ont diminué après la fin du traitement par Vosevi. Aucun cas de jaunisse n'a été observé.
Augmentation de la lipase: Dans les études de phase 3, on a observé des cas isolés d'augmentation asymptomatique des taux de lipase au-delà de 3 × LSN chez 2% des patients traités par Vosevi.
Créatinine kinase: Dans les études de phase 3 on a observé des cas isolés d'augmentation asymptomatique des taux de créatinine kinase supérieurs ou égaux à 10 × LSN chez 1% des patients traités par Vosevi.
Effets indésirables moins fréquents dans des études cliniques
Les effets indésirables suivants sont apparus chez moins de 5% des patients sans cirrhose ou à cirrhose compensée, qui avaient été traités pendant 12 semaines par Vosevi, et sont mentionnés en raison d'une possible relation causale.
Dépression: dans l'étude POLARIS-1 un épisode dépressif est survenu chez moins de 1% des patients traités par Vosevi pendant 12 semaines et n'a été rapporté par aucun des patients traités par placebo. Il n'est apparu aucun épisode dépressif classé comme effet indésirable sévère. Tous les évènements étaient d'un degré faible ou modéré.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité du sofosbuvir en une association à dose fixe avec soit le lédipasvir, soit le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients atteints d'une IRT nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets indésirables étaient observés au cours des études précliniques. Ces données cliniques de base limitées en matière de sécurité montrent une fréquence de survenue d'événements indésirables et de décès n'étant pas sensiblement plus élevée que celle attendue chez des patients atteints d'une IRT.
Effets indésirables après commercialisation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels (≥1/1000 à < 1/100): angio-œdème
Très rares (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson.
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par AAD ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique, voire le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique dans le cas d'un surdosage de Vosevi. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité. Le traitement d'un surdosage de Vosevi consiste en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Le principal métabolite circulant du sofosbuvir, GS-331007, peut être efficacement éliminé par hémodialyse avec un ratio d'extraction de 53%. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir ou le voxilaprévir, car le velpatasvir et le voxilaprévir sont fortement liés aux protéines plasmatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP56
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du NS5B recombinant du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) comprise entre 0,36 et 3,3 µM. GS-461203 n'inhibe ni les ADN polymérases et ARNpolymérases humaines ni l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC qui cible la protéine NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale. Des études de la sélection de résistance dans des cultures de cellules et de résistance croisée indiquent que la NS5A représente la structure cible pour l'action du velpatasvir.
Le voxilaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC. Le voxilaprévir agit comme un inhibiteur réversible non covalent de la protéase NS3/4A.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Le tableau 3 montre les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de laboratoire. Le tableau 4 montre les valeurs CE50 du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des isolats cliniques.
Tableau 3: Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

ND = non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences avec le même réplicon de laboratoire.
b. Pour les tests, on a utilisé des réplicons chimériques stables 1b qui portaient des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A de pleine longueurqui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique de NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de NS5A.
e. Lignées cellulaires stables qui expriment des réplicons codant la luciférase de Renilla.
f. Données provenant de réplicons transfectés transitoirement dans Huh-7-Lunet ou dans cellules Huh7-1C.
Tableau 4: Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons transitoires contenant la protéase NS5B, NS5A ou NS3 provenant d'isolats cliniques

ND = non disponible
L'adjonction de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC, mais a réduit d'un facteur 13 respectivement 6,8, l'activité antivirale du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Une évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir ou le voxilaprévir ainsi que de l'association de velpatasvir et voxilaprévir n'a montré aucun effet antagoniste dans la réduction des taux d'ARN du VHC dans les cellules de réplicons.
Résistance
En culture de cellules
On a sélectionné dans des cultures de cellules des réplicons de VHC de plusieurs génotypes, y compris 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a, à sensibilité réduite au sofosbuvir. La sensibilité réduite au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons étudiés. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conduit à une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et à une diminution de la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans des essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T était réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI50 par un facteur de 8,5 à 24.
On a sélectionné dans des cultures de cellules des variants de réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a à sensibilité réduite au velpatasvir. On a sélectionné des variants aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance de NS5A. Les variants associées à la résistance (VAR) qui avaient été sélectionnées dans 2 génotypes ou plus consistaient en F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a montré que les substitutions suivantes étaient liées à une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions individuelles testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'était liée à une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir. Des combinaisons de variants ont souvent manifesté une plus forte réduction de la sensibilité au velpatasvir que les VAR individuels seuls.
On a sélectionné dans des cultures de cellules des variants de réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a à sensibilité réduite au voxilaprévir. On a sélectionné des variants aux positions 41, 156 et 168 associées à la résistance de NS3. Les VAR qui avaient été sélectionnés dans 2 génotypes ou plus consistaient en Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR de NS3 a montré que les substitutions suivantes étaient liées à une sensibilité > 100 fois plus faible au voxilaprévir: A156L/T pour le génotype 1a, A156T/V pour le génotype 1b, A156L/V pour le génotype 2a, A156T/V pour le génotype 3a ainsi que A156L/T/V pour le génotype 4. Aucune des substitutions individuelles testées pour les génotypes 2b, 5a ou 6a n'était liée à une sensibilité > 100 fois plus faible au voxilaprévir. Des combinaisons de ces variants ont souvent manifesté une plus forte réduction de la sensibilité au voxilaprévir que les VAR individuels seuls.
Dans des études cliniques
Étude chez des patients prétraités par des inhibiteurs de NS5A
Sur les 263 patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A qui ont reçu le traitement par Vosevi pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 6), 7 des 263 (3%) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1 avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance. Une rechute est survenue chez 6 patients et un échappement virologique est apparu chez un patient. Tous les cas d'échec thérapeutique virologique présentaient une cirrhose, et tous avaient reçu des traitements antérieurs par DAA contenant du sofosbuvir: 3 patients avaient été traités antérieurement par lédipasvir/sofosbuvir, 2 avaient été traités antérieurement par sofosbuvir/velpatasvir et 2 avaient été traités antérieurement par daclatasvir et sofosbuvir. 6 sur 7 patients en échec thérapeutique virologique présentaient à l'état initial une substitution liée à la résistance à des inhibiteurs de NS5A en position 30 ou 93. Tous les 7 patients en échec thérapeutique virologique présentaient des substitutions liées à une résistance NS5A lors de l'échec, en utilisant une limite de sensibilité de 1% de la population virale.
Sur les 2 échecs thérapeutiques rapportés chez des génotypes 1a, 1 patient ayant eu un échappement virologique à 12 semaines présentait, à l'état initial et à l'échappement virologique, des virus avec une substitution liée à la résistance NS5A Q30T, ainsi que de nouvelles substitutions liées à la résistance NS5A L31M et Y93H au moment de l'échappement virologique. L'autre patient présentait, à l'état initial et lors de la rechute virale, des virus avec une substitution liée à la résistance NS5A Y93N, ainsi que l'apparition, à un moindre niveau, de substitutions K24R (1,2%) de la NS5A et V36A (2%) de la NS3 lors de la rechute.
Sur les 4 patients de génotype 3a présentant un échec thérapeutique, un patient présentait un virus porteur d'une nouvelle substitution E92K liée à la résistance NS5A. 2 patients avaient un virus porteur d'une substitution Y39H au moment de la rechute virale, qui était plus importante qu'à l'état initial. Le dernier patient présentait une substitution A30K liée à la résistance NS5A tant à l'état initial qu'à la rechute virale, et l'apparition à un moindre niveau, au moment de la rechute virale, de nouvelles substitutions Q41K (2%), V55A (3%) et R155M (1%) de la NS3.
Le patient de génotype 4d ayant présenté une rechute avait des virus porteurs de nouvelles substitutions liées à la résistance NS5A Y93H.
Aucune substitution liée à des résistances à l'inhibiteur d'analogue nucléosidique NS5B n'est apparue lors des échecs virologiques dans l'étude POLARIS-1.
Persistance de substitutions liées à des résistances
On ne dispose d'aucune donnée concernant la persistance de substitutions liées à des résistances au sofosbuvir, au velpatasvir et au voxilaprévir. Des substitutions liées à des résistances à des inhibiteurs de NS5A, qui avaient été constatées après l'administration d'autres inhibiteurs de NS5A, ont persisté pendant plus d'un an chez la plupart des patients. Les conséquences cliniques à long terme de l'apparition et de la persistance de virus à substitutions liées à des résistances au sofosbuvir, au velpatasvir et au voxilaprévir ne sont pas connues.
Effets de variants de VHC associés à une résistance au début de l'étude sur la réponse au traitement
Étude chez des patients prétraités par des inhibiteurs de NS5A
Dans POLARIS-1 on a effectué des analyses pour étudier la relation entre VAR de NS3 et NS5A, qui étaient présents au début de l'étude, et le résultat du traitement chez des patients qui avaient reçu précédemment un traitement comportant des inhibiteurs de NS5A. Les patients ont été inclus dans l'analyse s'ils présentaient un résultat virologique connu. 260 des 263 patients qui avaient été traités par Vosevi pendant 12 semaines dans l'étude POLARIS-1 ont été inclus dans l'analyse de VAR de NS3 et NS5A. Au total, VHC à VAR de NS3 et/ou NS5A étaient présents chez 205 patients sur 260 (79%) de POLARIS-1 au début de l'étude.
Le tableau 5 montre les taux de RVS12 chez les patients de l'étude POLARIS-1 avec ou sans VAR de NS3 et/ou NS5A au début de l'étude.
Tableau 5: RVS12 chez les patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A, avec ou sans VAR de la NS3 ou de la NS5A au début de l'étude

a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
La RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95%) patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2 patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion.
Résistance croisée
Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir manifestaient une activité en présence de substitutions associées à une résistance à d'autres classes d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, ainsi le voxilaprévir était actif contre VAR-IN de la NS5A et de la NS5B.
Efficacité clinique
Adultes prétraités par un inhibiteur de NS5A (POLARIS-1)
POLARIS-1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle était évalué un traitement pendant 12 semaines par Vosevi par rapport à une administration de placebo pendant 12 semaines chez des patients à infection à VHC du génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, prétraités par AAD et avec échec antérieur d'un traitement comportant un inhibiteur de NS5A. Les patients à infection à VHC du génotype 1 ont été affectés à chaque groupe par randomisation dans le rapport 1:1. La randomisation a été effectuée stratifiée selon la présence versus l'absence d'une cirrhose.
Les taux sériques d'ARN de VHC ont été déterminés à l'aide du test de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIDQ) de 15 UE/ml. Le critère d'évaluation primaire pour la détermination du taux de guérison du VHC était la réponse virologique persistante (RVS12) définie comme un taux d'ARN de VHC inférieur à la LIDQ à 12 semaines après la fin du traitement.
Les caractéristiques démographiques et les spécificités au début de l'étude étaient en général équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian des 415 patients traités était de 59 ans (plage: 27 à 84); 77% des patients étaient de sexe masculin; 81% étaient de race blanche, 14% étaient de race noire; 6% était d'origine hispanique/latino-américaine; 33% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; la plupart des patients avaient une infection à VHC du génotype 1 (72%) ou du génotype 3 (19%); 82% présentaient un génotype IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient au début de l'étude des taux d'ARN de VHC d'au moins 800 000 UI/ml; et 41% avaient une cirrhose compensée. Chez les 263 patients qui étaient traités par Vosevi dans POLARIS-1, les plus fréquents inhibiteurs de NS5A utilisés précédemment étaient le lédipasvir (LDV) (51%), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11%).
Le tableau 6 montre la RVS12 par génotype de VHC dans l'étude POLARIS-1. Aucun patient dans le groupe placebo n'a atteint une RVS4.
Tableau 6: RVS12 par génotype du VHC dans l'étude POLARIS-1

GT = génotype
a. Un patient avec un génotype indéterminé a obtenu une RVS12.
b. Quatre patients avaient d'autres sous-types du génotype 1 que le génotype 1a ou le génotype 1b. Tous les 4 patients ont obtenu une RVS12.
c. Le dénominateur pour le calcul des taux de rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN de VHC < LIDQ à la dernière évaluation sous traitement.
d. «Autres» désigne les patients aved des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Le traitement par Vosevi pendant 12 semaines dans l'étude POLARIS-1 a surpassé statistiquement de 85% (p < 0,001) la cible de performance préétablie.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
41 patients âgés de 65 ans ou plus (16% de tous les patients) étaient inclus dans l'étude POLARIS-1. Le taux de réponse qui a été observé chez les patients de ≥65 ans était comparable à celui des patients de < 65 ans.

Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007, du velpatasvir et du voxilaprévir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après l'administration orale de Vosevi, le sofosbuvir a été absorbé rapidement et le pic plasmatique médian a été observé 2 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians de GS-331007 ont été atteints 4 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians du velpatasvir ont été atteints 4 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians du voxilaprévir ont été atteints 4 heures après l'administration.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du sofosbuvir (n = 1038) étaient de 1665 ng•h/ml et 678 ng/ml, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du GS-331007 (n = 1593) étaient de 12'834 ng•h/ml et 744 ng/ml, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du velpatasvir (n = 1595) étaient de 4041 ng•h/ml et 311 ng/ml et les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du voxilaprévir (n = 1591) étaient de 2577 ng•h/ml et 192 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables pour les sujets sains adultes et les patients à infection à VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 137), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 41% et 39%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 63), l'ASC0-24 et la Cmax du voxilaprévir étaient supérieures chacune de 260% chez les patients infectés par le VHC.
Effets de la prise de nourriture
Lorsque l'administration de Vosevi ou de la prise ensemble de tous ses principes actifs avec de la nourriture, l'ASC0inf et Cmax du sofosbuvir étaient plus élevées de 64% à 144% ou respectivement de 9% à 76%; l'ASC0inf et Cmax du velpatasvir étaient plus élevées de 40% à 166% ou respectivement de 37% à 187% et l'ASC0inf et Cmax du voxilaprévir étaient plus élevées de 112% à 435% ou respectivement de 147% à 680%. Lorsque l'administration de Vosevi ou de la prise ensemble de tous ses principes actifs avec de la nourriture, l'ASC0inf du GS-331007 était inchangée et la Cmax était plus basse de 19% à 35%. Vosevi doit être administré au cours d'un repas.
Distribution
Le sofosbuvir est lié à raison d'environ 61-65% à des protéines dans le plasma humain. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif dans la plage comprise entre 1 µg/ml et 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines dans le plasma humain était minime. Après administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
Le velpatasvir est lié à raison de > 99,5% à des protéines dans le plasma humain. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif dans la plage comprise entre 0,09 µg/ml et 1,8 μg/ml. Après administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique se situait dans une plage de 0,52 à 0,67.
Le voxilaprévir est lié à raison de > 99% à des protéines dans le plasma humain. Après administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-voxilaprévir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique se situait dans une plage de 0,5 à 0,8.
Métabolisme
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie en l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 pharmacologiquement actif. L'activation métabolique comprend l'hydrolyse séquentielle du groupe ester carboxylique, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxylestérase 1 (CES1), ainsi que la coupure de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivie de la phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut pas être rephosphorylé efficacement et ne présente aucune activité contre le VHC in vitro. Après une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait environ > 90% de l'exposition systémique totale.
Le velpatasvir est essentiellement un substrat de CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 à conversion lente. Après une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la substance mère représentait la majorité (> 98%) de la radioactivité dans le plasma. En ce qui concerne les métabolites identifiés dans le plasma humain, il s'agissait de velpatasvir monohydroxylé et de velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
Le voxilaprévir est essentiellement un substrat de CYP3A4 à conversion lente. Après une dose unique de 100 mg de [14C]voxilaprévir, la substance mère représentait la majorité (environ 91%) de la radioactivité dans le plasma. Le voxilaprévir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, on a retrouvé en moyenne au total plus de 92% de la radioactivité [14C], dont environ 80% dans l'urine, 14% dans les fèces et 2,5% dans l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans l'urine consistait en GS-331007 (78%), tandis que 3,5% ont été retrouvés sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale représente la principale voie d'élimination de GS-331007. Après administration de Vosevi la demi-vie terminale médiane du sofosbuvir était de 0,5 heure, tandis que cette valeur était de 29 heures pour GS-331007.
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, on a retrouvé en moyenne au total 95% de la radioactivité [14C], dont environ 94% dans les fèces et 0,4% dans l'urine. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant en moyenne 77% de la dose administrée, suivie du velpatasvir monohydroxylé (5,9%) et du velpatasvir déméthylé (3,0%). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la substance mère représente une voie principale d'élimination du velpatasvir. Après administration de Vosevi, la demi-vie terminale médiane du velpatasvir était d'environ 17 heures.
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C] - voxilaprévir, on a retrouvé en moyenne au total 94% de la radioactivité [14C], la totalité de la radioactivité étant retrouvée dans les fèces et aucune dans l'urine. Le voxilaprévir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant en moyenne 40% de la dose administrée. Les métabolites du voxilaprévir, qui ont été également identifiés dans les fèces, contenaient le des-[méthylcyclopropylsulfonamide]-voxilaprévir (22,1%) qui se forme dans l'intestin, le déhydro-voxilaprévir (7,5%) et deux métabolites des-[méthylcyclopropylsulfonamide]-oxy-voxilaprévir (5,4% et 3,9%). L'excrétion biliaire de la substance mère représente la principale voie d'élimination du voxilaprévir. Après administration de Vosevi, la demi-vie terminale médiane du voxilaprévir était d'environ 33 heures.
Linéarité/non-linéarité
Dans la plage de doses de 200 mg à 1200 mg, les ASC du sofosbuvir et de GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose. Chez des sujets sains, l'ASC du velpatasvir augmente de façon surproportionnelle de 5 à 50 mg et de façon sous-proportionnelle de 50 à 450 mg, ce qui indique que l'absorption du velpatasvir est limitée par la solubilité. Chez des patients infectés par le VHC, l'ASC du velpatasvir augmente de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 25 mg à 150 mg. L'ASC du voxilaprévir (déterminée chez des sujets sains après administration de doses uniques avec un repas) augmente de façon surproportionnelle à la dose, dans la plage de doses de 100 à 900 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe et origine ethnique
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou au sexe pour le sofosbuvir, GS-331007, le velpatasvir ou le voxilaprévir.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après administration de 400 mg de sofosbuvir pendant 7 jours chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 n'était pas notablement affectée cliniquement par une cirrhose (classe A de CPT).
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). L'exposition plasmatique au velpatasvir (ASCinf) s'est avérée similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et chez les sujets témoins à la fonction hépatique normale. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que l'exposition au velpatasvir n'était pas notablement affectée cliniquement par une cirrhose (classe A de CPT).
La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASCinf du voxilaprévir était respectivement supérieure de 299% et de 500% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que chez les patients atteints de cirrhose (classe A de CPT) l'exposition au voxilaprévir était supérieure de 73% à celle chez les patients sans cirrhose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), ainsi que chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT, lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant ou après l'hémodialyse, était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux patients à fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était supérieure de 50% chez des patients à insuffisance rénale sévère, ce qui n'a pas été jugé cliniquement pertinent.
Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg pendant 12 semaines. L'état d'équilibre ASCtau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir était augmenté respectivement de 81%, 1719% et 41%, par rapport aux patients ne présentant pas de trouble de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 portant sur sofosbuvir/velpatasvir.
Bien que les expositions à l'association à dose fixe de sofosbuvir, du GS-331007, velpatasvir et voxilaprévir après l'administration de Vosevi n'aient pas été étudiées directement chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse, il est attendu que les expositions de sofosbuvir, GS-331007 et velpatasvir soient semblables à celles après administration de sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse.
La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). En comparaison de patients à fonction rénale normale, l'ASCinf du voxilaprévir était supérieure de 71% chez des patients à insuffisance rénale sévère, ce qui n'a pas été jugé cliniquement pertinent. La pharmacocinétique du voxilaprévir chez des patients présentant une IRT nécessitant une dialyse n'a pas été étudiée. Le voxilaprévir n'est pas éliminé par voie rénale. En conséquence, aucune modification significative de l'exposition au voxilaprévir après administration de Vosevi n'est attendue chez les patients présentant une IRT nécessitant une dialyse, par rapport aux patients à fonction rénale normale.
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18 à 85 ans), l'âge n'avait pas d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007, au velpatasvir ou au voxilaprévir.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Vosevi n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population le poids corporel n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, velpatasvir ou voxilaprévir.

Données précliniques

Aucune étude pharmacologique de sécurité et toxicologique avec Vosevi n'a été effectuée. On dispose par contre d'études avec les principes actifs individuels.
Sofosbuvir
Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité, les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains.
Dans des études sur la toxicité avec administration répétée pendant 7 jours chez le rat et le chien, des fortes doses de GS-9851, le mélange de diastéréoisomères 1:1, ont conduit à une toxicité hépatique, à une prolongation de l'intervalle QTc et à de légers retards de la coagulation chez le chien ainsi qu'à des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. À la dose toxique chez le chien, l'exposition au métabolite principal GS-331007 était toutefois 69 fois plus élevée que l'exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir (diastéréoisomère S). Dans des études sur la toxicité chronique du sofosbuvir avec des expositions 5 fois (rat) et respectivement 16 fois (chien) plus fortes que l'exposition clinique, aucune anomalie au niveau du foie ou du cœur n'a été relevée. On a par contre observé une intolérance gastro-intestinale chez le rat sans un facteur de sécurité dans l'exposition thérapeutique de GS-331007 (le métabolite commun du racémate GS-9851 ainsi que du diastéréoisomère S sofosbuvir), tandis que chez le chien, on a constaté des affections du tractus gastro-intestinal, une diminution de la numération globulaire rouge et un TTPA légèrement augmenté avec un écart de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique de GS-331007.
Le sofosbuvir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de souris. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin dans les études sur la toxicité du sofosbuvir sur le développement. Dans des études de développement prénatal et postnatal le sofosbuvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat.
Le sofosbuvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans sur la souris, à des expositions à GS-331007 qui étaient chez des souris mâles et des souris femelles jusqu'à 4 fois et respectivement 17 fois plus élevées que l'exposition humaine. Le sofosbuvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans sur le rat, à des expositions à GS-331007 qui étaient chez des rats mâles et des rates jusqu'à 8 fois et respectivement 10 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Velpatasvir
Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité ainsi que la toxicité avec administration répétée, les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains.
Le velpatasvir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de rat.
Le velpatasvir n'a montré aucune cancérogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 67 fois respectivement jusqu'à 5 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Lors d'expositions ASC qui étaient d'environ 23, 4 ou 0,5 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée, on n'a pas relevé d'effets tératogènes du velpatasvir dans les études de toxicité sur le développement menées sur des souris, des rats ou des lapins, respectivement. Dans l'étude du développement pré- et postnatal, le velpatasvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, à des expositions ASC qui étaient environ 3 fois plus élevées que l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
Voxilaprévir
Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité ainsi que la toxicité, avec administration répétée les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains. On a observé des réactions non nocives dans des études concernant la toxicité chronique avec administration répétée chez le chien (vomissements) ou chez des rongeurs (foie, estomac, hématologie et chimie clinique) exclusivement à des concentrations du médicament (exposition ASC) qui étaient plusieurs fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
Le voxilaprévir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de rat.
Aucune étude de carcinogénicité du voxilaprévir n'a été effectuée.
Lors d'expositions ASC qui étaient environ 107 ou 2.5 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée, on n'a pas relevé d'effets tératogènes du voxilaprévir dans les études de toxicité sur le développement menées sur des rats ou des lapins, respectivement. Dans l'étude du développement pré- et postnatal, le voxilaprévir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, à des expositions ASC qui étaient environ 238 fois plus élevées que l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.

Numéro d’autorisation

66510 (Swissmedic).

Présentation

Vosevi, comprimés pelliculés: 1x 28 [A]
Les comprimés de Vosevi sont présentés dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et contenant 28 comprimés pelliculés avec un tampon de polyester et du Silicagel comme agent déshydratant.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Mise à jour de l’information

Mars 2021