Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP56
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du NS5B recombinant du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) comprise entre 0,36 et 3,3 µM. GS-461203 n'inhibe ni les ADN polymérases et ARNpolymérases humaines ni l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC qui cible la protéine NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale. Des études de la sélection de résistance dans des cultures de cellules et de résistance croisée indiquent que la NS5A représente la structure cible pour l'action du velpatasvir.
Le voxilaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC. Le voxilaprévir agit comme un inhibiteur réversible non covalent de la protéase NS3/4A.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Le tableau 3 montre les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de laboratoire. Le tableau 4 montre les valeurs CE50 du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des isolats cliniques.
Tableau 3: Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

ND = non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences avec le même réplicon de laboratoire.
b. Pour les tests, on a utilisé des réplicons chimériques stables 1b qui portaient des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A de pleine longueurqui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique de NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de NS5A.
e. Lignées cellulaires stables qui expriment des réplicons codant la luciférase de Renilla.
f. Données provenant de réplicons transfectés transitoirement dans Huh-7-Lunet ou dans cellules Huh7-1C.
Tableau 4: Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre des réplicons transitoires contenant la protéase NS5B, NS5A ou NS3 provenant d'isolats cliniques

ND = non disponible
L'adjonction de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC, mais a réduit d'un facteur 13 respectivement 6,8, l'activité antivirale du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Une évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir ou le voxilaprévir ainsi que de l'association de velpatasvir et voxilaprévir n'a montré aucun effet antagoniste dans la réduction des taux d'ARN du VHC dans les cellules de réplicons.
Résistance
En culture de cellules
On a sélectionné dans des cultures de cellules des réplicons de VHC de plusieurs génotypes, y compris 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a, à sensibilité réduite au sofosbuvir. La sensibilité réduite au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons étudiés. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conduit à une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et à une diminution de la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans des essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T était réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI50 par un facteur de 8,5 à 24.
On a sélectionné dans des cultures de cellules des variants de réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a à sensibilité réduite au velpatasvir. On a sélectionné des variants aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance de NS5A. Les variants associées à la résistance (VAR) qui avaient été sélectionnées dans 2 génotypes ou plus consistaient en F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a montré que les substitutions suivantes étaient liées à une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions individuelles testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'était liée à une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir. Des combinaisons de variants ont souvent manifesté une plus forte réduction de la sensibilité au velpatasvir que les VAR individuels seuls.
On a sélectionné dans des cultures de cellules des variants de réplicons de VHC des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a à sensibilité réduite au voxilaprévir. On a sélectionné des variants aux positions 41, 156 et 168 associées à la résistance de NS3. Les VAR qui avaient été sélectionnés dans 2 génotypes ou plus consistaient en Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR de NS3 a montré que les substitutions suivantes étaient liées à une sensibilité > 100 fois plus faible au voxilaprévir: A156L/T pour le génotype 1a, A156T/V pour le génotype 1b, A156L/V pour le génotype 2a, A156T/V pour le génotype 3a ainsi que A156L/T/V pour le génotype 4. Aucune des substitutions individuelles testées pour les génotypes 2b, 5a ou 6a n'était liée à une sensibilité > 100 fois plus faible au voxilaprévir. Des combinaisons de ces variants ont souvent manifesté une plus forte réduction de la sensibilité au voxilaprévir que les VAR individuels seuls.
Dans des études cliniques
Étude chez des patients prétraités par des inhibiteurs de NS5A
Sur les 263 patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A qui ont reçu le traitement par Vosevi pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 6), 7 des 263 (3%) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1 avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance. Une rechute est survenue chez 6 patients et un échappement virologique est apparu chez un patient. Tous les cas d'échec thérapeutique virologique présentaient une cirrhose, et tous avaient reçu des traitements antérieurs par DAA contenant du sofosbuvir: 3 patients avaient été traités antérieurement par lédipasvir/sofosbuvir, 2 avaient été traités antérieurement par sofosbuvir/velpatasvir et 2 avaient été traités antérieurement par daclatasvir et sofosbuvir. 6 sur 7 patients en échec thérapeutique virologique présentaient à l'état initial une substitution liée à la résistance à des inhibiteurs de NS5A en position 30 ou 93. Tous les 7 patients en échec thérapeutique virologique présentaient des substitutions liées à une résistance NS5A lors de l'échec, en utilisant une limite de sensibilité de 1% de la population virale.
Sur les 2 échecs thérapeutiques rapportés chez des génotypes 1a, 1 patient ayant eu un échappement virologique à 12 semaines présentait, à l'état initial et à l'échappement virologique, des virus avec une substitution liée à la résistance NS5A Q30T, ainsi que de nouvelles substitutions liées à la résistance NS5A L31M et Y93H au moment de l'échappement virologique. L'autre patient présentait, à l'état initial et lors de la rechute virale, des virus avec une substitution liée à la résistance NS5A Y93N, ainsi que l'apparition, à un moindre niveau, de substitutions K24R (1,2%) de la NS5A et V36A (2%) de la NS3 lors de la rechute.
Sur les 4 patients de génotype 3a présentant un échec thérapeutique, un patient présentait un virus porteur d'une nouvelle substitution E92K liée à la résistance NS5A. 2 patients avaient un virus porteur d'une substitution Y39H au moment de la rechute virale, qui était plus importante qu'à l'état initial. Le dernier patient présentait une substitution A30K liée à la résistance NS5A tant à l'état initial qu'à la rechute virale, et l'apparition à un moindre niveau, au moment de la rechute virale, de nouvelles substitutions Q41K (2%), V55A (3%) et R155M (1%) de la NS3.
Le patient de génotype 4d ayant présenté une rechute avait des virus porteurs de nouvelles substitutions liées à la résistance NS5A Y93H.
Aucune substitution liée à des résistances à l'inhibiteur d'analogue nucléosidique NS5B n'est apparue lors des échecs virologiques dans l'étude POLARIS-1.
Persistance de substitutions liées à des résistances
On ne dispose d'aucune donnée concernant la persistance de substitutions liées à des résistances au sofosbuvir, au velpatasvir et au voxilaprévir. Des substitutions liées à des résistances à des inhibiteurs de NS5A, qui avaient été constatées après l'administration d'autres inhibiteurs de NS5A, ont persisté pendant plus d'un an chez la plupart des patients. Les conséquences cliniques à long terme de l'apparition et de la persistance de virus à substitutions liées à des résistances au sofosbuvir, au velpatasvir et au voxilaprévir ne sont pas connues.
Effets de variants de VHC associés à une résistance au début de l'étude sur la réponse au traitement
Étude chez des patients prétraités par des inhibiteurs de NS5A
Dans POLARIS-1 on a effectué des analyses pour étudier la relation entre VAR de NS3 et NS5A, qui étaient présents au début de l'étude, et le résultat du traitement chez des patients qui avaient reçu précédemment un traitement comportant des inhibiteurs de NS5A. Les patients ont été inclus dans l'analyse s'ils présentaient un résultat virologique connu. 260 des 263 patients qui avaient été traités par Vosevi pendant 12 semaines dans l'étude POLARIS-1 ont été inclus dans l'analyse de VAR de NS3 et NS5A. Au total, VHC à VAR de NS3 et/ou NS5A étaient présents chez 205 patients sur 260 (79%) de POLARIS-1 au début de l'étude.
Le tableau 5 montre les taux de RVS12 chez les patients de l'étude POLARIS-1 avec ou sans VAR de NS3 et/ou NS5A au début de l'étude.
Tableau 5: RVS12 chez les patients prétraités par un inhibiteur de la NS5A, avec ou sans VAR de la NS3 ou de la NS5A au début de l'étude

a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.
La RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95%) patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2 patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion.
Résistance croisée
Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir manifestaient une activité en présence de substitutions associées à une résistance à d'autres classes d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, ainsi le voxilaprévir était actif contre VAR-IN de la NS5A et de la NS5B.
Efficacité clinique
Adultes prétraités par un inhibiteur de NS5A (POLARIS-1)
POLARIS-1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle était évalué un traitement pendant 12 semaines par Vosevi par rapport à une administration de placebo pendant 12 semaines chez des patients à infection à VHC du génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, prétraités par AAD et avec échec antérieur d'un traitement comportant un inhibiteur de NS5A. Les patients à infection à VHC du génotype 1 ont été affectés à chaque groupe par randomisation dans le rapport 1:1. La randomisation a été effectuée stratifiée selon la présence versus l'absence d'une cirrhose.
Les taux sériques d'ARN de VHC ont été déterminés à l'aide du test de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIDQ) de 15 UE/ml. Le critère d'évaluation primaire pour la détermination du taux de guérison du VHC était la réponse virologique persistante (RVS12) définie comme un taux d'ARN de VHC inférieur à la LIDQ à 12 semaines après la fin du traitement.
Les caractéristiques démographiques et les spécificités au début de l'étude étaient en général équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian des 415 patients traités était de 59 ans (plage: 27 à 84); 77% des patients étaient de sexe masculin; 81% étaient de race blanche, 14% étaient de race noire; 6% était d'origine hispanique/latino-américaine; 33% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; la plupart des patients avaient une infection à VHC du génotype 1 (72%) ou du génotype 3 (19%); 82% présentaient un génotype IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient au début de l'étude des taux d'ARN de VHC d'au moins 800 000 UI/ml; et 41% avaient une cirrhose compensée. Chez les 263 patients qui étaient traités par Vosevi dans POLARIS-1, les plus fréquents inhibiteurs de NS5A utilisés précédemment étaient le lédipasvir (LDV) (51%), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11%).
Le tableau 6 montre la RVS12 par génotype de VHC dans l'étude POLARIS-1. Aucun patient dans le groupe placebo n'a atteint une RVS4.
Tableau 6: RVS12 par génotype du VHC dans l'étude POLARIS-1

GT = génotype
a. Un patient avec un génotype indéterminé a obtenu une RVS12.
b. Quatre patients avaient d'autres sous-types du génotype 1 que le génotype 1a ou le génotype 1b. Tous les 4 patients ont obtenu une RVS12.
c. Le dénominateur pour le calcul des taux de rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN de VHC < LIDQ à la dernière évaluation sous traitement.
d. «Autres» désigne les patients aved des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.
Le traitement par Vosevi pendant 12 semaines dans l'étude POLARIS-1 a surpassé statistiquement de 85% (p < 0,001) la cible de performance préétablie.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
41 patients âgés de 65 ans ou plus (16% de tous les patients) étaient inclus dans l'étude POLARIS-1. Le taux de réponse qui a été observé chez les patients de ≥65 ans était comparable à celui des patients de < 65 ans.