Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007, du velpatasvir et du voxilaprévir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après l'administration orale de Vosevi, le sofosbuvir a été absorbé rapidement et le pic plasmatique médian a été observé 2 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians de GS-331007 ont été atteints 4 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians du velpatasvir ont été atteints 4 heures après l'administration. Les pics plasmatiques médians du voxilaprévir ont été atteints 4 heures après l'administration.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du sofosbuvir (n = 1038) étaient de 1665 ng•h/ml et 678 ng/ml, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du GS-331007 (n = 1593) étaient de 12'834 ng•h/ml et 744 ng/ml, les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du velpatasvir (n = 1595) étaient de 4041 ng•h/ml et 311 ng/ml et les moyennes de l'ASC0-24 et Cmax à l'équilibre du voxilaprévir (n = 1591) étaient de 2577 ng•h/ml et 192 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables pour les sujets sains adultes et les patients à infection à VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 137), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 41% et 39%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 63), l'ASC0-24 et la Cmax du voxilaprévir étaient supérieures chacune de 260% chez les patients infectés par le VHC.
Effets de la prise de nourriture
Lorsque l'administration de Vosevi ou de la prise ensemble de tous ses principes actifs avec de la nourriture, l'ASC0inf et Cmax du sofosbuvir étaient plus élevées de 64% à 144% ou respectivement de 9% à 76%; l'ASC0inf et Cmax du velpatasvir étaient plus élevées de 40% à 166% ou respectivement de 37% à 187% et l'ASC0inf et Cmax du voxilaprévir étaient plus élevées de 112% à 435% ou respectivement de 147% à 680%. Lorsque l'administration de Vosevi ou de la prise ensemble de tous ses principes actifs avec de la nourriture, l'ASC0inf du GS-331007 était inchangée et la Cmax était plus basse de 19% à 35%. Vosevi doit être administré au cours d'un repas.
Distribution
Le sofosbuvir est lié à raison d'environ 61-65% à des protéines dans le plasma humain. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif dans la plage comprise entre 1 µg/ml et 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines dans le plasma humain était minime. Après administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
Le velpatasvir est lié à raison de > 99,5% à des protéines dans le plasma humain. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif dans la plage comprise entre 0,09 µg/ml et 1,8 μg/ml. Après administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique se situait dans une plage de 0,52 à 0,67.
Le voxilaprévir est lié à raison de > 99% à des protéines dans le plasma humain. Après administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-voxilaprévir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique se situait dans une plage de 0,5 à 0,8.
Métabolisme
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie en l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 pharmacologiquement actif. L'activation métabolique comprend l'hydrolyse séquentielle du groupe ester carboxylique, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxylestérase 1 (CES1), ainsi que la coupure de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivie de la phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut pas être rephosphorylé efficacement et ne présente aucune activité contre le VHC in vitro. Après une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait environ > 90% de l'exposition systémique totale.
Le velpatasvir est essentiellement un substrat de CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 à conversion lente. Après une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la substance mère représentait la majorité (> 98%) de la radioactivité dans le plasma. En ce qui concerne les métabolites identifiés dans le plasma humain, il s'agissait de velpatasvir monohydroxylé et de velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
Le voxilaprévir est essentiellement un substrat de CYP3A4 à conversion lente. Après une dose unique de 100 mg de [14C]voxilaprévir, la substance mère représentait la majorité (environ 91%) de la radioactivité dans le plasma. Le voxilaprévir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, on a retrouvé en moyenne au total plus de 92% de la radioactivité [14C], dont environ 80% dans l'urine, 14% dans les fèces et 2,5% dans l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans l'urine consistait en GS-331007 (78%), tandis que 3,5% ont été retrouvés sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale représente la principale voie d'élimination de GS-331007. Après administration de Vosevi la demi-vie terminale médiane du sofosbuvir était de 0,5 heure, tandis que cette valeur était de 29 heures pour GS-331007.
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, on a retrouvé en moyenne au total 95% de la radioactivité [14C], dont environ 94% dans les fèces et 0,4% dans l'urine. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant en moyenne 77% de la dose administrée, suivie du velpatasvir monohydroxylé (5,9%) et du velpatasvir déméthylé (3,0%). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la substance mère représente une voie principale d'élimination du velpatasvir. Après administration de Vosevi, la demi-vie terminale médiane du velpatasvir était d'environ 17 heures.
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C] - voxilaprévir, on a retrouvé en moyenne au total 94% de la radioactivité [14C], la totalité de la radioactivité étant retrouvée dans les fèces et aucune dans l'urine. Le voxilaprévir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant en moyenne 40% de la dose administrée. Les métabolites du voxilaprévir, qui ont été également identifiés dans les fèces, contenaient le des-[méthylcyclopropylsulfonamide]-voxilaprévir (22,1%) qui se forme dans l'intestin, le déhydro-voxilaprévir (7,5%) et deux métabolites des-[méthylcyclopropylsulfonamide]-oxy-voxilaprévir (5,4% et 3,9%). L'excrétion biliaire de la substance mère représente la principale voie d'élimination du voxilaprévir. Après administration de Vosevi, la demi-vie terminale médiane du voxilaprévir était d'environ 33 heures.
Linéarité/non-linéarité
Dans la plage de doses de 200 mg à 1200 mg, les ASC du sofosbuvir et de GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose. Chez des sujets sains, l'ASC du velpatasvir augmente de façon surproportionnelle de 5 à 50 mg et de façon sous-proportionnelle de 50 à 450 mg, ce qui indique que l'absorption du velpatasvir est limitée par la solubilité. Chez des patients infectés par le VHC, l'ASC du velpatasvir augmente de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 25 mg à 150 mg. L'ASC du voxilaprévir (déterminée chez des sujets sains après administration de doses uniques avec un repas) augmente de façon surproportionnelle à la dose, dans la plage de doses de 100 à 900 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe et origine ethnique
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou au sexe pour le sofosbuvir, GS-331007, le velpatasvir ou le voxilaprévir.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après administration de 400 mg de sofosbuvir pendant 7 jours chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 n'était pas notablement affectée cliniquement par une cirrhose (classe A de CPT).
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). L'exposition plasmatique au velpatasvir (ASCinf) s'est avérée similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et chez les sujets témoins à la fonction hépatique normale. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que l'exposition au velpatasvir n'était pas notablement affectée cliniquement par une cirrhose (classe A de CPT).
La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de CPT). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASCinf du voxilaprévir était respectivement supérieure de 299% et de 500% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a indiqué que chez les patients atteints de cirrhose (classe A de CPT) l'exposition au voxilaprévir était supérieure de 73% à celle chez les patients sans cirrhose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), ainsi que chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT, lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant ou après l'hémodialyse, était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux patients à fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était supérieure de 50% chez des patients à insuffisance rénale sévère, ce qui n'a pas été jugé cliniquement pertinent.
Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg pendant 12 semaines. L'état d'équilibre ASCtau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir était augmenté respectivement de 81%, 1719% et 41%, par rapport aux patients ne présentant pas de trouble de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 portant sur sofosbuvir/velpatasvir.
Bien que les expositions à l'association à dose fixe de sofosbuvir, du GS-331007, velpatasvir et voxilaprévir après l'administration de Vosevi n'aient pas été étudiées directement chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse, il est attendu que les expositions de sofosbuvir, GS-331007 et velpatasvir soient semblables à celles après administration de sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse.
La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des sujets VHC-négatifs présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). En comparaison de patients à fonction rénale normale, l'ASCinf du voxilaprévir était supérieure de 71% chez des patients à insuffisance rénale sévère, ce qui n'a pas été jugé cliniquement pertinent. La pharmacocinétique du voxilaprévir chez des patients présentant une IRT nécessitant une dialyse n'a pas été étudiée. Le voxilaprévir n'est pas éliminé par voie rénale. En conséquence, aucune modification significative de l'exposition au voxilaprévir après administration de Vosevi n'est attendue chez les patients présentant une IRT nécessitant une dialyse, par rapport aux patients à fonction rénale normale.
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique de population de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18 à 85 ans), l'âge n'avait pas d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007, au velpatasvir ou au voxilaprévir.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Vosevi n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population le poids corporel n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, velpatasvir ou voxilaprévir.