Données précliniques

Aucune étude pharmacologique de sécurité et toxicologique avec Vosevi n'a été effectuée. On dispose par contre d'études avec les principes actifs individuels.
Sofosbuvir
Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité, les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains.
Dans des études sur la toxicité avec administration répétée pendant 7 jours chez le rat et le chien, des fortes doses de GS-9851, le mélange de diastéréoisomères 1:1, ont conduit à une toxicité hépatique, à une prolongation de l'intervalle QTc et à de légers retards de la coagulation chez le chien ainsi qu'à des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. À la dose toxique chez le chien, l'exposition au métabolite principal GS-331007 était toutefois 69 fois plus élevée que l'exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir (diastéréoisomère S). Dans des études sur la toxicité chronique du sofosbuvir avec des expositions 5 fois (rat) et respectivement 16 fois (chien) plus fortes que l'exposition clinique, aucune anomalie au niveau du foie ou du cœur n'a été relevée. On a par contre observé une intolérance gastro-intestinale chez le rat sans un facteur de sécurité dans l'exposition thérapeutique de GS-331007 (le métabolite commun du racémate GS-9851 ainsi que du diastéréoisomère S sofosbuvir), tandis que chez le chien, on a constaté des affections du tractus gastro-intestinal, une diminution de la numération globulaire rouge et un TTPA légèrement augmenté avec un écart de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique de GS-331007.
Le sofosbuvir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de souris. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin dans les études sur la toxicité du sofosbuvir sur le développement. Dans des études de développement prénatal et postnatal le sofosbuvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat.
Le sofosbuvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans sur la souris, à des expositions à GS-331007 qui étaient chez des souris mâles et des souris femelles jusqu'à 4 fois et respectivement 17 fois plus élevées que l'exposition humaine. Le sofosbuvir s'est révélé non carcinogène dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans sur le rat, à des expositions à GS-331007 qui étaient chez des rats mâles et des rates jusqu'à 8 fois et respectivement 10 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Velpatasvir
Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité ainsi que la toxicité avec administration répétée, les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains.
Le velpatasvir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de rat.
Le velpatasvir n'a montré aucune cancérogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 67 fois respectivement jusqu'à 5 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Lors d'expositions ASC qui étaient d'environ 23, 4 ou 0,5 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée, on n'a pas relevé d'effets tératogènes du velpatasvir dans les études de toxicité sur le développement menées sur des souris, des rats ou des lapins, respectivement. Dans l'étude du développement pré- et postnatal, le velpatasvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, à des expositions ASC qui étaient environ 3 fois plus élevées que l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
Voxilaprévir
Sur la base d'études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité ainsi que la toxicité, avec administration répétée les données précliniques ne mettent pas en évidence de risques particuliers pour les êtres humains. On a observé des réactions non nocives dans des études concernant la toxicité chronique avec administration répétée chez le chien (vomissements) ou chez des rongeurs (foie, estomac, hématologie et chimie clinique) exclusivement à des concentrations du médicament (exposition ASC) qui étaient plusieurs fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.
Le voxilaprévir n'a présenté aucune génotoxicité dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris des tests sur la mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain ainsi que des tests in vivo du micronoyau de rat.
Aucune étude de carcinogénicité du voxilaprévir n'a été effectuée.
Lors d'expositions ASC qui étaient environ 107 ou 2.5 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée, on n'a pas relevé d'effets tératogènes du voxilaprévir dans les études de toxicité sur le développement menées sur des rats ou des lapins, respectivement. Dans l'étude du développement pré- et postnatal, le voxilaprévir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, à des expositions ASC qui étaient environ 238 fois plus élevées que l'exposition humaine après administration de la dose clinique recommandée.