Composition

Principe actif : Stiripentolum.
Diacomit 250 mg, gélules
Excipients : Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132).
Diacomit 500 mg, gélules
Excipients : Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171).
Diacomit 250 mg / 500 mg, poudre pour suspension buvable en sachet
Excipients : Glucosum liquidum dessicatum, Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Antiox.: Butylhydroxianisolum (E 320), Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum, Vanillinum, Bergamottae aetheroleum et alia), Aspartamum (E951).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules de 250 mg et 500 mg de stiripentol.
Les gélules contiennent 0,16 mg de sodium par gélule de 250 mg et 0,32 mg de sodium par gélule de 500 mg.
Poudre pour suspension buvable en sachet de 250 mg et de 500 mg de stiripentol.
Chaque sachet de 250 mg contient 0,11 mg de sodium, 2,5 mg d’aspartame, 500 mg de sirop de glucose anhydre et 2,4 mg de sorbitol.
Chaque sachet de 500 mg contient 0,22 mg de sodium, 5 mg d’aspartame, 1’000 mg de sirop de glucose anhydre et 4,8 mg de sorbitol.

Indications/Possibilités d’emploi

Diacomit est indiqué comme traitement adjuvant en association au valproate et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées réfractaires chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) dont les convulsions sont insuffisamment contrôlées par l’association clobazam/valproate.

Posologie/Mode d’emploi

Diacomit doit être administré uniquement sous la supervision d’un pédiatre ou d’un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant.
Posologie
La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogramme de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L’instauration du traitement par stiripentol comme traitement adjuvant en association au clobazam et au valproate doit s’accompagner d’une augmentation progressive de la dose comme suit :
20 mg/kg/jour la première semaine,
30 mg/kg/jour la deuxième semaine.
Les autres paliers d’augmentation posologique dépendent de l’âge du patient :
·Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant la troisième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en trois semaines.
·Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite au cours de la troisième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en quatre semaines.
·Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera faite chaque semaine jusqu’à l’atteinte de la dose efficace optimale selon l’évaluation clinique.
La dose recommandée de 50 mg/kg/jour est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir « Propriétés/effets »).
Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants âgés de moins de trois ans
Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d’administrer Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Dans cette population, Diacomit ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir « Propriétés/Effets »). Les données sur l’administration de Diacomit chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation de Diacomit est donc soumise à une surveillance étroite du médecin.
Patients âgés de 18 ans et plus
Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter suffisamment de données chez l’adulte pour confirmer le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l’efficacité est observée.
Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont basées sur l’expérience clinique.
- Clobazam
Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l’instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour, administrée habituellement en deux prises. Cette dose quotidienne a été réduite de 25 % par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a multiplié approximativement par deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et par cinq celle du norclobazam.
- Valproate
Le potentiel d’interactions métaboliques entre le stiripentol et le valproate est considéré comme minime. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate a été réduite d’environ 30 % par semaine en cas d’effets indésirables gastro-intestinaux tels qu’une diminution de l’appétit ou une perte de poids.
Anomalies des examens biologiques
En cas d’anomalies de la numérationformule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels (voir « Mises en garde et précautions »).
Effet de la formulation
La poudre pour suspension buvable en sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules. Les deux formes galéniques ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir « Pharmacocinétique »).
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
Mode d’administration
La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau au cours du repas.
La poudre doit être dissoute dans un verre d’eau, puis prise immédiatement après préparation au cours du repas.
Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si l’enfant est à jeun).
Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromage blanc, fromage, etc.), des boissons gazeuses, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
·Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.

Mises en garde et précautions

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital
Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.
Administration concomitante d’antiépileptiques
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables pendant le traitement par stiripentol (voir « Posologie/mode d’emploi »).
Développement staturo-pondéral de l’enfant
En raison de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate, le taux de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillé étroitement.
Numérationformule sanguine
Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf indication clinique contraire, elle doit être vérifiée tous les six mois.
Fonction hépatique
Une hépatotoxicité peut survenir sous traitement par stiripentol, clobazam et valproate. La fonction hépatique doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, elle doit être vérifiée tous les six mois.
Insuffisance hépatique ou rénale
Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients.
Substances interférant avec les enzymes du CYP
Le stiripentol est un inhibiteur des enzymes CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8 et peut fortement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et accroître le risque d’effets indésirables (voir « Interactions »). Le stiripentol induit in vitro CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 et peut entraîner une forte diminution des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et ainsi porter à une diminution de leur effet (voir « Interactions »).
Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
L’administration simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la ciprofloxacine ou la fluvoxamine n’est pas recommandée.
Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d’un traitement par stiripentol.
Excipients
Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartame, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les sujets atteints de phénylcétonurie. Les patients souffrant d’un rare syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. De petites quantités de sorbitol étant présentes dans les arômes, les patients atteints d’une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Diacomit gélules et poudre pour suspension buvable en sachet contiennent du sodium. Il convient d’en tenir compte dans le cas d’un régime alimentaire pauvre en sel.

Interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus du CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas connu non plus.
Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs isoenzymes du CYP450, par exemple CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8. Il faut donc s’attendre à des interactions pharmacocinétiques d’origine métabolique avec d’autres médicaments. Ces interactions peuvent entraîner une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui est susceptible d’accroître aussi bien leurs effets pharmacologiques que leurs effets indésirables.
Aux concentrations thérapeutiques, une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 par le stiripentol ne peut être exclue, ce qui est susceptible d’occasionner une diminution des concentrations systémiques d’autres médicaments et donc une diminution de leur effet.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par CYP2C19 (par exemple : citalopram ou oméprazole) ou CYP3A4 (par exemple : inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir ciaprès : « Effets sur d’autres antiépileptiques »). Un contrôle des concentrations plasmatiques et des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
L’administration conjointe de substrats du CYP3A4, dont l’indice thérapeutique est étroit, doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
Le stiripentol est un inhibiteur du CYP1A2 in vitro. Des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent être exclues, car l’augmentation possible des concentrations plasmatiques de ces deux substances résultant de l’inhibition de leur métabolisme hépatique est potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est donc pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires destinés aux enfants, par exemple les boissons de type cola, qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou le chocolat, qui contient des traces de théophylline.
Le stiripentol ayant démontré une capacité d’inhibition du CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette isoenzyme peut se traduire par des interactions métaboliques, p.ex. avec les bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), les antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), les antipsychotiques (halopéridol) et les analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par CYP2D6 quand cette dose est ajustée individuellement.
Le stiripentol ayant démontré une capacité d’inhibition du CYP2C8 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette isoenzyme (par exemple amodiaquine, cérivastatine, paclitaxel, répaglinide, sorafénib ou torsémide) peut se traduire par des interactions métaboliques avec le stiripentol.
Interactions potentielles du stiripentol avec des transporteurs
Le stiripentol n’est pas un substrat pour Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 et OAT3. Le stiripentol a prouvé sa capacité à inhiber in vitro Pgp, BCRP et potentiellement OAT3, mais pas OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OCT2.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est de mise concernant la liste ci-après d’interactions cliniquement pertinentes avec le stiripentol.
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaire)
·Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
·Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridilAccroissement du risque de troubles du rythme cardiaque, notamment de torsades de pointes.
·Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
·Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
·Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
·Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l’effet dépresseur central de la chlorpromazine.
·Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des isoenzymes du CYP450 CYP2C19 et CYP3A4 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir « Posologie/mode d’emploi »), valproate (voir « Posologie/mode d’emploi »), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
·Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41 % des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol.
Il ne devrait pas y avoir d’inhibition compétitive entre le stiripentol et le topiramate au niveau du CYP2C19, car cela nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée à celle obtenue en respectant les schémas d’administration et la posologie standard recommandée pour le topiramate.
·Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam étant restreint, aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est à prévoir.

Grossesse/allaitement

Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d’une mère épileptique que dans la population générale, où elle s’élève à environ 3 %. Bien que d’autres facteurs puissent jouer un rôle, dont l’épilepsie elle-même, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a également été notée dans la population traitée par polythérapie.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n’est disponible quant à l’exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l’animal concernant les effets sur la gestation, le développement fœtal et/ou le développement postnatal sont insuffisantes (voir « Données précliniques »). La décision clinique d’administrer du stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Le stiripentol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace.
Allaitement
En l’absence d’études cliniques sur l’être humain concernant l’excrétion dans le lait maternel et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement doit être évité pendant le traitement.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir « Données précliniques »). Aucune donnée clinique n’étant disponible, les risques potentiels pour la santé humaine ne sont pas connus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients atteints d’une EMSN ne sont normalement pas en mesure de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines en raison de la nature même de cette maladie et des effets de l’administration chronique de médicaments anticonvulsivants.
Le stiripentol peut provoquer des sensations vertigineuses et une ataxie susceptibles d’entraver l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients traités par le stiripentol ne doivent donc pas conduire de véhicule ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents observés lors de la prise de Diacomit (chez plus de 1 patient sur 10) sont les suivants : anorexie, perte de poids, insomnie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Description des effets indésirables particuliers
De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anticonvulsivants (voir « Mises en garde et précautions » et « Interactions ») et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
*Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des essais cliniques et des données de surveillance post-AMM.
Effets indésirables post-AMM
De rares cas de thrombocytopénies ont été relevés.
Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés en cas de polythérapie avec valproate , clobazam et stiripentol. Le syndrome de Stevens-Johnsonest mentionnée dans les informations sur le médicament du valproate et du clobazam. Un lien avec la prise de stiripentol ne peut toutefois pas être exclu à l’heure actuelle.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs).

Propriétés/Effets

Code ATC : N03X17
Mécanisme d’action
Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol semble augmenter les concentrations cérébrales d’acide gammaaminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène pourrait être dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature ainsi que la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d’interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anticonvulsivants tels que la carbamazépine, le valproate, la phénytoïne, le phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol repose principalement sur une inhibition de plusieurs isoenzymes, notamment le CYP3A4 et le CYP2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique d’autres médicaments antiépileptiques.
Efficacité clinique et sécurité
Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN.
Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec certitude à cet âge chez bon nombre de patients. La décision clinique d’administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels (voir « Posologie/mode d’emploi »).
Deux études prospectives, randomisées, en double insu et contrôlées contre placebo ont en outre été réalisées, en suivant un protocole identique, pour évaluer Stiripentol comme traitement adjuvant associé au clobazam et au valproate chez des enfants de 3 ans et plus atteints du syndrome de Dravet (STICLO France et STICLO Italie).
Après une période initiale d’un mois au cours de laquelle les patients ont continué à prendre leur traitement antiépileptique existant composé de valproate de sodium et de clobazam, ils ont reçu en plus le placebo ou le stiripentol pendant une période en double insu de 2 mois. Tous les sujets ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert pendant 30 jours. Les patients répondeurs ont été définis comme ceux chez lesquels une diminutionde plus de 50 % de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) a été enregistrée au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. L’étude STICLO France a inclus 42 enfants atteints d’une EMSN, dont 21 ont reçu le stiripentol et 20 le placebo de manière aléatoire. 15 patients sur 21 (71 %) étaient des répondeurs au stiripentol (dont 9 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 répondeur sur 20 patients (5 %) pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 52,1-90,7 pour le stiripentol contre 0-14,6 pour le placebo); Le IC à 95 % de la différence était de 42,2-85,7. Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-69 %) que sous placebo (+7 %), p < 0,0001. Tous les 21 patients ayant reçu le stiripentol ont présenté des effets indésirables modérés (somnolence, perte d’appétit) contre huit dans le groupe placebo, mais ceux-ci ont disparu après réduction de la dose de la médication concomitante chez 12 sujets sur 21.
L’étude STICLO Italie a inclus 23 patients atteints d’une EMSN (12 sous stiripentol et 11 sous placebo). Parmi eux, 8 (67 %) patients étaient des répondeurs au stiripentol (dont 3 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 (9 %) répondeur pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (IC à 95 % : 34,9-90,2 pour le stiripentol contre 0,0-41,3 pour le placebo). Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-74 %) que sous placebo (-13 %). Dans le groupe stiripentol, 10 patients sur 12 ont présenté des effets indésirables modérés (notamment somnolence et perte d’appétit) contre 3 sur 11 dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées sur la base d’études menées chez des volontaires sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale, car la plus grande partie d’une dose administrée par orale est excrétée dans l’urine.
La bioéquivalence relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas de Cmax. La Cmax de la poudre en sachet était légèrement plus élevée (23 %) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable en sachet.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99 %).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d’environ 40 l/kg/jour pour 600 mg/jour à approximativement 8 l/kg/jour pour 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d’une inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination se situe entre 4,5 à 13 heures et augmente avec la dose.
Métabolisme
Le stiripentol est largement métabolisé ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sontCYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d’une dose orale unique, tandis que 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pédiatrie
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, deux substances qui, d’après l’état actuel des connaissances, ne modifient pas la pharmacocinétique du stiripentol. L’âge médian des patients était de 7,3 ans (tranche d’âge : 1 à 17,6 ans) et la dose quotidienne moyenne de stiripentol s’élevait à 45,4 mg/kg/jour (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/jour), administrée en 2 ou 3 prises uniques.
Les données correspondaient à un modèle monocompartimental ayant une absorption et une élimination d’ordre 1. La constante d’absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (CV = 122 %). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids selon un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent de 32,0 à 191,8 L proportionnellement à une augmentation du poids de 10 à 60 kg. En conséquence, la demi-vie d’élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

Données précliniques

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) ont révélé une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire lors de l’administration de doses élevées de stiripentol. Cette observation est considérée comme une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée.
Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d’une étude chez la souris, une augmentation de l’incidence de fentes palatines a été observée à une dose de 800 mg/kg/jour, ce qui n’a pas été le cas lors de l’administration de la même dose au cours de deux autres études également menées chez la souris. Aucun évènement n’a été signalé lors des études portant sur la fertilité chez le rat. Les études concernant le développement pré- et postnatal ont révélé une augmentation de la mortalité ainsi qu’une altération de la croissance et du développement des réflexes chez les petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité après avoir reçu une dose de stiripentol de 800 mg/kg/jour. Aucune donnée d’exposition n’étant disponible, la pertinence de ces résultats pour l’homme n’est pas connue.
Les études de génotoxicité n’ont mis en évidence aucune activité mutagène ou clastogène.
Les résultats des études de cancérogénicité ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux ayant reçu 200 ou 600 mg/kg/jour. Compte tenu de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques, ce résultat n’est pas considéré comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver le récipient dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.

Numéro d’autorisation

66528, 66529 (Swissmedic)

Présentation

Diacomit, gélules
Flacon en polypropylène avec bouchon à vis en polyéthylène, sécurité enfant et dispositif antimanipulation.
Diacomit 250 mg : boîtes de 60 gélules. (B)
Diacomit 500 mg : boîtes de 60 gélules. (B)
Diacomit, poudre pour suspension buvable en sachet
Sachets en film composite papier/aluminium/polyéthylène.
Diacomit 250 mg : boîtes de 60 sachets. (B)
Diacomit 500 mg : boîtes de 60 sachets. (B)

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, Cadempino

Mise à jour de l’information

Septembre 2017