Interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus du CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas connu non plus.
Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les enzymes du cytochrome P450
Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs isoenzymes du CYP450, par exemple CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8. Il faut donc s’attendre à des interactions pharmacocinétiques d’origine métabolique avec d’autres médicaments. Ces interactions peuvent entraîner une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui est susceptible d’accroître aussi bien leurs effets pharmacologiques que leurs effets indésirables.
Aux concentrations thérapeutiques, une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 par le stiripentol ne peut être exclue, ce qui est susceptible d’occasionner une diminution des concentrations systémiques d’autres médicaments et donc une diminution de leur effet.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par CYP2C19 (par exemple : citalopram ou oméprazole) ou CYP3A4 (par exemple : inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir ciaprès : « Effets sur d’autres antiépileptiques »). Un contrôle des concentrations plasmatiques et des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
L’administration conjointe de substrats du CYP3A4, dont l’indice thérapeutique est étroit, doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.
Le stiripentol est un inhibiteur du CYP1A2 in vitro. Des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent être exclues, car l’augmentation possible des concentrations plasmatiques de ces deux substances résultant de l’inhibition de leur métabolisme hépatique est potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est donc pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires destinés aux enfants, par exemple les boissons de type cola, qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou le chocolat, qui contient des traces de théophylline.
Le stiripentol ayant démontré une capacité d’inhibition du CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette isoenzyme peut se traduire par des interactions métaboliques, p.ex. avec les bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), les antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), les antipsychotiques (halopéridol) et les analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par CYP2D6 quand cette dose est ajustée individuellement.
Le stiripentol ayant démontré une capacité d’inhibition du CYP2C8 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette isoenzyme (par exemple amodiaquine, cérivastatine, paclitaxel, répaglinide, sorafénib ou torsémide) peut se traduire par des interactions métaboliques avec le stiripentol.
Interactions potentielles du stiripentol avec des transporteurs
Le stiripentol n’est pas un substrat pour Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 et OAT3. Le stiripentol a prouvé sa capacité à inhiber in vitro Pgp, BCRP et potentiellement OAT3, mais pas OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OCT2.
Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est de mise concernant la liste ci-après d’interactions cliniquement pertinentes avec le stiripentol.
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaire)
·Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
·Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridilAccroissement du risque de troubles du rythme cardiaque, notamment de torsades de pointes.
·Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
·Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Associations nécessitant des précautions
·Midazolam, triazolam, alprazolam
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
·Chlorpromazine
Le stiripentol potentialise l’effet dépresseur central de la chlorpromazine.
·Effets sur d’autres antiépileptiques
L’inhibition des isoenzymes du CYP450 CYP2C19 et CYP3A4 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir « Posologie/mode d’emploi »), valproate (voir « Posologie/mode d’emploi »), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
·Topiramate
Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41 % des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol.
Il ne devrait pas y avoir d’inhibition compétitive entre le stiripentol et le topiramate au niveau du CYP2C19, car cela nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée à celle obtenue en respectant les schémas d’administration et la posologie standard recommandée pour le topiramate.
·Lévétiracétam
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam étant restreint, aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est à prévoir.