Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées sur la base d’études menées chez des volontaires sains et des patients adultes.
Absorption
Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale, car la plus grande partie d’une dose administrée par orale est excrétée dans l’urine.
La bioéquivalence relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas de Cmax. La Cmax de la poudre en sachet était légèrement plus élevée (23 %) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable en sachet.
Distribution
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99 %).
Élimination
L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d’environ 40 l/kg/jour pour 600 mg/jour à approximativement 8 l/kg/jour pour 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d’une inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination se situe entre 4,5 à 13 heures et augmente avec la dose.
Métabolisme
Le stiripentol est largement métabolisé ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sontCYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d’une dose orale unique, tandis que 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pédiatrie
Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, deux substances qui, d’après l’état actuel des connaissances, ne modifient pas la pharmacocinétique du stiripentol. L’âge médian des patients était de 7,3 ans (tranche d’âge : 1 à 17,6 ans) et la dose quotidienne moyenne de stiripentol s’élevait à 45,4 mg/kg/jour (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/jour), administrée en 2 ou 3 prises uniques.
Les données correspondaient à un modèle monocompartimental ayant une absorption et une élimination d’ordre 1. La constante d’absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (CV = 122 %). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids selon un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent de 32,0 à 191,8 L proportionnellement à une augmentation du poids de 10 à 60 kg. En conséquence, la demi-vie d’élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).