Données précliniques

L’administration orale d’acide obéticholique à une posologie supérieure à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) à des souris, des rats et des chiens dans le cadre d’études pivotales de toxicologie en administration répétée a principalement induit des effets sur le système hépatobiliaire. Il s’agissait notamment d’une augmentation du poids du foie, de modifications des paramètres sériques (ALAT, ASAT, LDH, PAL, GGT et/ou bilirubine) et de modifications macroscopiques/microscopiques. Toutes ces modifications ont été réversibles après l’interruption du traitement, ont été cohérentes et ont fourni des informations sur la prédiction de la toxicité limitant la dose chez l’être humain.
Le potentiel cancérogène de l’acide obéticholique a été évalué dans des études de carcinogénicité d’une durée maximale de 2 ans menées chez la souris et le rat. Chez la souris, aucun effet néoplasique lié au médicament n’a été constaté aux doses maximales de 25 mg/kg/jour d’acide obéticholique. Ces doses produisaient chez la souris des expositions systémiques d’environ 12 fois l’exposition humaine, à la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg. Chez le rat, l’acide obéticholique a été administré aux doses de 2, 7 et 20 mg/kg/jour. À la dose de 20 mg/kg/jour (environ 12 fois l’exposition humaine à la DMRH), l’acide obéticholique a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires et des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa du vagin et du col de l’utérus chez les rates. Aucun effet néoplasique lié au médicament n’a été constaté chez les rats mâles.
L’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames, un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain, et un test du micronoyau effectué chez la souris. De même, le conjugué de glycine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames ni dans le test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain. Le conjugué de taurine de l’acide obéticholique n’était pas génotoxique dans le test d’Ames et était négatif dans un test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes du sang périphérique humain en présence d’une activation métabolique ; les résultats du test d’aberration chromosomique en l’absence d’activation métabolique n’étaient pas concluants.
L’acide obéticholique a été administré à des doses orales de 5, 25 et 50 mg/kg/jour à des rats mâles pendant 28 jours avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement, et à des rates à partir de 14 jours avant l’accouplement, pendant la période d’accouplement et jusqu’au jour 7 de la gestation. Quelle que soit la dose (la dose de 50 mg/kg/jour équivaut à environ 13 fois l’exposition humaine à la DMRH), ni la fertilité des mâles ou des femelles ni le développement embryonnaire précoce n’a été altéré.
Au cours d’une étude sur le développement embryonnaire chez le rat, de l’acide obéticholique a été administré oralement lors de l’organogenèse à des doses de 5, 25 et 75 mg/kg/jour. À 25 mg/kg/jour (une dose correspondant à une exposition systémique d’env. 13 fois celle chez l’homme à une MRHD de 10 mg), aucune toxicité maternelle ou sur le développement n’a été notée. À 75 mg/kg/jour (environ 40 fois l’exposition humaine avec la MRHD), le poids des embryons a été réduit et un nombre plus important de résorptions précoces ou tardives et d’embryons non viables a été noté. Chez les mères, une mortalité ainsi qu’une perte d’embryons, une réduction du poids corporel, une réduction de la prise de nourriture et une réduction de la prise de poids ont été observées à 75 mg/kg/jour. C’est pourquoi la toxicité sur le développement observée à cette dose pourrait être une manifestation secondaire de la toxicité maternelle. Chez le lapin, de l’acide obéticholique a été administré oralement pendant l’organogenèse à des doses de 3, 9 et 20 mg/kg/jour. À des doses ≤ 20 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine avec la MRHD), cette molécule n’a pas été tératogène et aucune indication de lésion chez les fœtus n’a été mise en évidence.
Au cours d’une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, l’acide obéticholique a été administré à des doses de 5, 25 et 40 mg/kg/jour, de l’organogenèse à la lactation. Aucune dose n’a entraîné des conséquences sur la gestation, la mise-bas ou le développement post-natal (la dose de 40 mg/kg/jour correspond environ à 21 fois l’exposition humaine avec la MRHD). Lors de cette étude, la forme de l’acide obéticholique conjuguée à la taurine a été détectée chez les jeunes animaux allaités par une mère traitée par acide obéticholique.