Mises en garde et précautions

Décompensation et insuffisance hépatiques chez des patients atteints de CBP avec une cirrhose
Des cas de décompensation ou d’insuffisance hépatiques, parfois fatale ou imposant une greffe de foie, ont été rapportés lors du traitement par OCALIVA de patients atteints de CBP avec une cirrhose, compensée ou décompensée. Les cas rapportés après la commercialisation indiquent une durée médiane de 4 mois pour les patients avec une cirrhose compensée ; la durée médiane avant un nouvel événement de décompensation (par ex. encéphalopathie hépatique) était de 2,5 mois chez les patients avec une cirrhose décompensée.
Certains de ces cas se sont présentés chez des patients atteints d’une cirrhose décompensée lorsqu’ils étaient traités avec des doses supérieures à celles recommandées pour ce groupe de patients ; toutefois, même chez des patients avec une cirrhose décompensée ayant reçu la posologie recommandée, des cas de décompensation et d’insuffisance hépatiques ont été rapportés.
Une hépatotoxicité a été observée lors des essais cliniques avec OCALIVA. Une relation dose-réponse a été observée quant à la survenue d’effets indésirables hépatiques, y compris ictère, aggravation d’ascite, exacerbation de cholangite biliaire primitive, avec des posologies d’OCALIVA de 10 mg une fois/jour à 50 mg une fois/jour (jusqu’à 5 fois la dose maximale recommandée), déjà dans le mois ayant suivi le début du traitement avec OCALIVA lors de deux essais cliniques de 3 mois contre placebo, avec des patients atteints de CBP à un stade principalement précoce (voir « Surdosage »). Dans une analyse regroupée de trois essais cliniques contrôlés par placebo avec des patients atteints de CBP à un stade principalement précoce, les taux d’incidence ajustés à l’exposition pour tous les effets indésirables hépatiques graves ou autrement significatifs sur le plan clinique ainsi que des élévations isolées lors de tests biochimiques de la fonction hépatique, pour 100 patients-années d’exposition (PAE) étaient : 5,2 dans le groupe d’OCALIVA à 10 mg (dose maximale recommandée), 19,8 dans le groupe d’OCALIVA à 25 mg (2,5 fois la dose maximale recommandée) et 54,5 dans le groupe d’OCALIVA à 50 mg (5 fois la dose maximale recommandée) par rapport à 2,4 dans le groupe placebo.
Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits parfois dès le premier mois de traitement.
Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être régulièrement surveillés par rapport à la progression de la CBP, y compris aux effets indésirables hépatiques, à l'aide d'analyses de laboratoire ainsi que d'examens cliniques afin de déterminer si le traitement par acide obéticholique doit être interrompu (voir « Posologie/Mode d’emploi »)
Une surveillance étroite s’impose chez les patients avec une cirrhose compensée, une maladie hépatique concomitante (par ex. hépatite auto-immune, maladie du foie liée à l’alcool) et/ou une maladie intercurrente grave avec de nouveaux signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) ou des augmentations au-dessus de la limite supérieure normale de la bilirubine totale, de la bilirubine conjuguée (directe) ou du temps de prothrombine, pour déterminer si le traitement doit être suspendu (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Le traitement par OCALIVA doit être définitivement arrêté chez les patients qui :
§développent des signes biologiques ou cliniques d’une décompensation hépatique (par ex. ascite, ictère, hémorragies de varices, encéphalopathie hépatique, classe Child-Pugh B ou C) (voir « Contre-indications »).
§présentent une cirrhose compensée et développent des signes d’hypertension portale (par ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie chronique < 150 × 109/l) (voir « Contre-indications »).
§subissent des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs
§développent une obstruction totale des voies biliaires (voir « Contre-indications »).
En cas de maladie intercurrente grave, le traitement par acide obéticholique doit être interrompu et la fonction hépatique du patient surveillée. Avant de reprendre le traitement par acide obéticholique après guérison de la maladie intercurrente, il faut en évaluer les risques et bénéfices potentiels.
Prurit sévère
Dans l’étude de phase III sur OCALIVA (POISE), un prurit sévère a été signalé chez 23% des patients du bras OCALIVA 10 mg, chez 19% des patients du bras OCALIVA avec augmentation de dose et chez 7% des patients du bras placebo. Le délai médian d’apparition du prurit sévère était de respectivement 11, 158 et 75 jours pour les patients des bras OCALIVA 10 mg, OCALIVA avec augmentation de dose et placebo. Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d’administration et/ou l’interruption temporaire du traitement (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirables »).