Interactions

Administré en association avec le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec des médicaments dont un ou plusieurs métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de conduire à une perte de leur efficacité thérapeutique.
Les interactions médicamenteuses sont présentées ci-dessous par classe de médicaments, avec des exemples correspondants de noms de médicaments. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Darunavir-Mepha pour obtenir des informations sur
·le type de métabolisme,
·les modalités d'interaction,
·les risques potentiels et les précautions spécifiques à prendre
en cas de co-administration avec Darunavir-Mepha
Tableau 1: Médicaments qui ne doivent pas être co-administrés avec Darunavir-Mepha/ritonavir (voir aussi «Contre-indications»)

Interactions médicamenteuses connues et autres interactions médicamenteuses potentiellement significatives
La liste d'interactions médicamenteuses figurant ci-dessous n'est pas exhaustive.
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteurs de transfert de brins)
Dolutégravir
Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Lors de comparaisons croisées avec des données pharmacocinétiques historiques, le dolutégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du darunavir. Darunavir-Mepha/ritonavir peut être co-administré avec le dolutégravir sans ajustement posologique.
Elvitégravir
Si Darunavir-Mepha/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) est prescrit en association avec l'elvitégravir, la dose d'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour.
La pharmacocinétique et les recommandations posologiques n'ont pas été établies pour d'autres posologies du darunavir. Par conséquent, l'association de Darunavir-Mepha/ritonavir à des doses autres que 600/100 mg deux fois par jour avec l'elvitégravir n'est pas recommandée.
Raltégravir
Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut provoquer une diminution modérée des concentrations plasmatiques du darunavir. À ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha et d'une faible dose de ritonavir et de raltégravir est possible sans ajustement posologique.
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Didanosine
Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de Darunavir-Mepha avec le ritonavir à faible dose et la didanosine peut se faire sans ajustement posologique.
Il est recommandé d'administrer la didanosine à jeun. Celle-ci devrait être administrée 2 heures avant ou 2 heures après Darunavir-Mepha/ritonavir (qui doivent être pris avec des aliments).
Fumarate de ténofovir disoproxil
Le résultat d'une étude d'interaction avec le ténofovir (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour) a montré une augmentation de 22% de l'exposition systémique au ténofovir lors de la prise concomitante avec darunavir/ritonavir (300/100 mg deux fois par jour). Cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune modification de l'excrétion urinaire du ténofovir ou du darunavir n'a été observée lors du traitement combiné. Le ténofovir n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au darunavir. On peut utiliser Darunavir-Mepha/ritonavir et le fumarate de ténofovir disoproxil en association, sans ajuster les posologies.
Emtricitabine/ténofovir alafénamide
Lors de l'administration concomitante d'emtricitabine/ténofovir alafénamide et de Darunavir-Mepha/ritonavir la posologie recommandée d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200 mg/10 mg une fois par jour.
Autres INTI
En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces substances actives et Darunavir-Mepha/ritonavir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Delavirdine
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de delavirdine peut augmenter la concentration de darunavir et de delavirdine (inhibition du CYP3A). Les posologies adéquates de Darunavir-Mepha/ritonavir et de delavirdine n'ont pas été déterminées. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de delavirdine n'est pas recommandée.
Étravirine
Dans une étude d'interactions avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc Darunavir-Mepha/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement de dose.
Éfavirenz
En cas de co-administration de darunavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une baisse de l'exposition (aire sous la courbe, AUC) au darunavir de 13% et de la Cmin de 31%. L'exposition (AUC) à l'éfavirenz a augmenté de 21% et la Cmin de 17%. La signification clinique est inconnue. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'éfavirenz devrait donc être utilisée avec prudence.
Névirapine
Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) ont montré que l'exposition au darunavir n'était pas modifiée lors d'une co-administration de névirapine. L'exposition à la névirapine a augmenté de 27% (par rapport aux contrôles historiques) en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire.
Rilpivirine
Dans une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) et la rilpivirine (150 mg, 1× par jour), aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au darunavir n'a été observé. L'exposition à la rilpivirine a augmenté de 130% (2,3 fois) lorsqu'elle a été administrée en association avec darunavir/ritonavir. La différence n'étant pas considérée comme cliniquement significative, Darunavir-Mepha/ritonavir et la rilpivirine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Ritonavir
L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, lorsqu'on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. On doit donc utiliser Darunavir-Mepha uniquement en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Lopinavir/ritonavir
Les résultats d'études d'interaction sur le darunavir (avec ou sans ritonavir) et lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2× par jour [avec ou sans 100 mg de ritonavir 2× par jour] et 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2× par jour ou 533/133,3 mg de cette association 2× par jour) montraient une diminution de 40% de l'exposition au darunavir (AUC). Les posologies adéquates de l'association n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer simultanément Darunavir-Mepha/ritonavir et lopinavir/ritonavir.
Saquinavir
Dans une étude d'interaction entre le darunavir (400 mg deux fois par jour), le saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et le ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a diminué de 26% en présence de saquinavir/ritonavir; l'exposition au saquinavir n'a pas été modifiée par la présence de darunavir/ritonavir. Il n'est pas recommandé d'administrer simultanément le saquinavir et Darunavir-Mepha, que ce soit avec ou sans faible dose de ritonavir.
Atazanavir
Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'atazanavir (300 mg par jour) a montré que l'exposition systémique au darunavir et à l'atazanavir n'était pas significativement modifiée lors d'un traitement combiné. Darunavir-Mepha/ritonavir et atazanavir peuvent être co-administrés.
Indinavir
Dans une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir/ritonavir. L'exposition à l'indinavir a augmenté de 23% en présence de darunavir/ritonavir. Lors de l'association avec Darunavir-Mepha/ritonavir, il peut être justifié d'ajuster la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
La co-administration de darunavir/ritonavir et d'autres IP, tels que lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir et indinavir n'a pas été étudiée. Par conséquent, cette co-administration n'est pas recommandée.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc
Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir, la posologie de maraviroc doit être de 150 mg 2× par jour.
Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg 2× par jour) et le maraviroc (150 mg 2× par jour) a montré une hausse de l'exposition au maraviroc de 305% lors d'une administration simultanée de darunavir/ritonavir.
Autres médicaments
Antiacides/Inhibiteurs de la sécrétion acide
Antiacides
p.ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
Aucune interaction entre des antiacides et Darunavir-Mepha/ritonavir n'est attendue. Darunavir-Mepha/ritonavir et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Antagonistes des récepteurs H2
p.ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
L'administration concomitante de ranitidine (150 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Darunavir-Mepha/ritonavir peut être co-administré avec des antagonistes des récepteurs H2 sans ajustement posologique.
Inhibiteurs de la pompe à protons
p.ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
L'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Darunavir-Mepha/ritonavir peut être co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans ajustement posologique.
Glucosides cardiaques
Digoxine
Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l'AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de darunavir/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
Antibiotiques
Clarithromycine
Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie de Darunavir-Mepha/ritonavir ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 75%. L'innocuité et l'efficacité de cette posologie recommandée n'ont pas été étudiées. Une surveillance clinique des patients est recommandée.
Anticoagulants
Anticoagulants oraux directs (ACOD): apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de ces anticoagulants (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P), ce qui est susceptible d'augmenter le risque hémorragique. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de rivaroxaban n'est pas recommandée. La dose d'apixaban recommandée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir est de 2,5 mg deux fois par jour. Mais ceci uniquement si l'association est absolument nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée. Une surveillance clinique et/ou un ajustement posologique sont recommandés lors de l'administration concomitante d'édoxaban et de Darunavir-Mepha/ritonavir.
Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg, ritonavir 100 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 1,7 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir. L'étude a montré une augmentation de 1,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir et de ritonavir, et une augmentation de 1,2 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
Warfarine
L'administration de warfarine concomitamment avec Darunavir-Mepha/ritonavir peut influer sur les concentrations de warfarine. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation («International Normalized Ratio», INR, rapport international normalisé), lorsque la warfarine est administrée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir.
Antiépileptiques
Carbamazépine
Une étude d'interaction sur Darunavir-Mepha/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12h était augmentée de 45%. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Darunavir-Mepha/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer Darunavir-Mepha/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de Darunavir-Mepha/ritonavir.
Clonazépam
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de clonazépam peut augmenter les concentrations de clonazépam.
Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de clonazépam.
Antidépresseurs
Paroxétine et sertraline
Dans une étude d'interaction entre la paroxétine (20 mg par jour) ou la sertraline (50 mg par jour) et darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir n'a pas été influencée par la présence de sertraline ou de paroxétine. En présence de darunavir/ritonavir, l'exposition à la sertraline a été diminuée de 49% et l'exposition à la paroxétine de 39%. Si la sertraline ou la paroxétine est co-administrée avec Darunavir-Mepha/ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de l'ISRS avec attention, en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. Par ailleurs, on doit surveiller l'effet antidépresseur chez les patients qui reçoivent une dose stable de sertraline ou de paroxétine, et qui commencent un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, trazodone
L'administration concomitante de ces antidépresseurs et de Darunavir-Mepha/ritonavir est susceptible d'accroître la concentration plasmatique de l'antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et du CYP3A). La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de ces antidépresseurs. Une surveillance clinique est recommandée et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'antidépresseur. Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes ont été observés après l'administration concomitante de trazodone et ritonavir.
Antifongiques
Itraconazole, isavuconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole
L'itraconazole, l'isavuconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Darunavir-Mepha/ritonavir peut entraîner une élévation des taux plasmatiques du darunavir. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2 fois par jour) a entraîné la baisse de l'AUC du voriconazole de 39% en moyenne. Le voriconazole ne devrait pas être administré aux patients recevant l'association darunavir/ritonavir, sans une évaluation correcte du rapport bénéfice/risque.
L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole.
Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir/ritonavir et de posaconazole ou d'isavuconazole.
Clotrimazole et fluconazole
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de ces antifongiques peut entraîner une augmentation des concentrations de darunavir, de ritonavir et/ou de l'antifongique.
Une surveillance clinique est recommandée en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de ces antifongiques.
Médicaments antigoutteux
Colchicine
L'utilisation concomitante de colchicine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à la colchicine. Il est recommandé d'adapter la dose de colchicine comme suit: chez les patients sous Darunavir-Mepha/ritonavir, la dose recommandée de colchicine pour le traitement des crises de goutte est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg une heure plus tard. Ce cycle de traitement ne peut être répété qu'après 3 jours. Pour la prévention des crises de goutte chez les patients sous Darunavir-Mepha/ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg 1× par jour ou tous les 2 jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients sous Darunavir-Mepha/ritonavir, la dose maximale de colchicine est de 0,6 mg 1× par jour (une administration de 0,3 mg 2× par jour est possible). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir.
Antipaludéens
Artéméther/luméfantrine
Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
Médicaments antituberculeux
Rifapentine
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir peut diminuer la concentration plasmatique de darunavir (induction du CYP3A), ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de rifapentine n'est pas recommandée.
Rifabutine
La rifabutine est un substrat des enzymes du CYP450. Dans une étude d'interaction, une augmentation de l'exposition systémique au darunavir de 57% a été observée, lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et de rifabutine (150 mg, 1× tous les deux jours). En se basant sur le profil de sécurité de Darunavir-Mepha/ritonavir, l'augmentation d'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de Darunavir-Mepha/ritonavir. L'étude d'interaction a montré que l'exposition systémique à la rifabutine est comparable lors d'un traitement par 300 mg de rifabutine (1× par jour) seule et lors d'une prise de 150 mg de rifabutine (1× tous les deux jours) en association avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour), avec une augmentation de l'exposition du métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. 150 mg de rifabutine, 1× tous les deux jours) et une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine sont justifiées chez les patients qui reçoivent l'association.
Médicaments antinéoplasiques
Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine
Une augmentation de la concentration plasmatique de ces antinéoplasiques est attendue lors de l'association avec Darunavir-Mepha/ritonavir (inhibition du CYP3A), ce qui augmente la probabilité d'effets indésirables associés à ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'association d'un de ces antinéoplasiques avec Darunavir-Mepha/ritonavir. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'évérolimus ou d'irinotécan n'est pas recommandée.
Antiagrégants plaquettaires
Clopidogrel
Il faut s'attendre à ce que l'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de clopidogrel cause une diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif du clopidogrel, ce qui pourrait affaiblir l'activité inhibitrice du clopidogrel sur l'agrégation des thrombocytes. L'utilisation concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de clopidogrel n'est pas recommandée.
Prasugrel
Il ne faut pas s'attendre à ce que Darunavir-Mepha/ritonavir exerce un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du métabolite actif du prasugrel.
Antipsychotiques/neuroleptiques
Perphénazine
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de perphénazine peut augmenter les concentrations du neuroleptique (inhibition du CYP3A ou du CYP2D6).
Une surveillance clinique est recommandée lorsque du darunavir/ritonavir est co-administré avec la perphénazine et une réduction de la dose du neuroleptique doit être envisagée.
Rispéridone, thioridazine
L'administration concomitante de rispéridone ou de thioridazine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à ces antipsychotiques (inhibition du CYP2D6 et/ou de la P-gp). Une diminution de la dose de rispéridone ou de thioridazine peut s'avérer nécessaire lors de l'association avec Darunavir-Mepha/ritonavir.
Quétiapine
L'administration concomitante de quétiapine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à la quétiapine (inhibition du CYP3A). La dose de quétiapine doit être nettement diminuée lors de la co-administration avec Darunavir-Mepha/ritonavir. Pour de plus amples détails, consulter l'information professionnelle de la quétiapine.
Bêtabloquants
Carvédilol, métoprolol, timolol
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de bêtabloquants peut augmenter la concentration des bêtabloquants (inhibition du CYP2D6). Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de bêtabloquants et une réduction de la dose du bétabloquant doit être envisagée.
Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine, vérapamil
Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). La prudence est de mise et la surveillance clinique des patients est recommandée.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol et noréthistérone
Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%.
Éthinylestradiol et drospirénone
L'action du darunavir/ritonavir sur l'exposition à la drospirénone n'est pas connue.
En raison du risque d'hyperkaliémie, une surveillance clinique est recommandée lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir et d'une préparation contenant de la drospirénone.
Aucune donnée n'est disponible concernant les recommandations relatives à l'utilisation de darunavir/ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux. Des méthodes contraceptives supplémentaires ou alternatives (non hormonales) sont donc recommandées.
Corticostéroïdes
Les corticostéroïdes sont essentiellement métabolisés par le CYP3A (bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone).
L'utilisation concomitante corticostéroïdes, y compris leur administration cutanée, et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter la concentration plasmatique de ces corticostéroïdes. L'administration concomitante peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, y compris de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de corticostéroïdes. On devrait envisager d'autres médicaments, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
Dexaméthasone systémique
La dexaméthasone administrée par voie générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc réduire l'exposition au darunavir, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique. On fera donc preuve de prudence si l'on utilise cette association médicamenteuse.
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
Bosentan
L'utilisation concomitante de bosentan et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt 10 jours après le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
Substances antivirales agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC)
Glécaprévir/pibrentasvir
L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou de l'OATP1B1/3).
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée.
Bocéprévir
Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et bocéprévir (800 mg 3× par jour) a révélé une diminution de l'exposition au darunavir de 44% et une diminution de l'exposition au bocéprévir de 32%. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de bocéprévir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine
En cas d'administration concomitante d'atorvastatine et de Darunavir-Mepha/ritonavir, il est recommandé de commencer, sous surveillance stricte, avec la dose la plus basse possible d'atorvastatine. On peut alors augmenter progressivement la dose d'atorvastatine en fonction de la réponse clinique.
En cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de pravastatine, l'exposition à la pravastatine a augmenté de 81%. Chez quelques patients, on a observé une augmentation allant jusqu'à 5 fois l'AUC de la pravastatine. Le mécanisme de cette interaction reste à élucider.
Si l'administration de pravastatine et de Darunavir-Mepha/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose de pravastatine la plus basse possible, et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Lorsque l'administration de rosuvastatine et de darunavir/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
Une étude d'interaction ayant évalué darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) en association avec la pitavastatine (4 mg, 1× par jour) a entraîné une diminution de l'exposition à la pitavastatine qui a été considérée comme non cliniquement significative. Darunavir-Mepha/ritonavir et la pitavastatine peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique.
Autres principes actifs modificateurs des lipides
Lomitapide
L'administration concomitante de lomitapide et de darunavir/ritonavir devrait augmenter l'exposition au lomitapide. L'administration concomitante est contre-indiquée.
Immunodépresseurs
Ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter très fortement en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques plasmatiques des agents immunodépresseurs, en cas de co-administration avec Darunavir-Mepha/ritonavir. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
Agonistes bêta par inhalation
Salmétérol
L'utilisation concomitante de salmétérol et de Darunavir-Mepha/ritonavir n'est pas recommandée. En effet, l'association au salmétérol peut entraîner une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, tels qu'un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
Analgésiques narcotiques/traitement de la dépendance aux opioïdes
Buprénorphine/naloxone
Les résultats d'une étude d'interactions portant sur darunavir/ritonavir et buprénorphine/naloxone ont montré que l'exposition à la buprénorphine n'était pas influencée par l'administration concomitante de darunavir/ritonavir. Des augmentations de 71%, 36% et 46% ont été constatées respectivement pour la Cmin, la Cmax et l'AUC du métabolite actif norbuprénorphine. La signification clinique de l'augmentation de ces paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'est toutefois pas établie. Un ajustement de la posologie de la buprénorphine n'était pas nécessaire. En cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de buprénorphine, une surveillance clinique attentive est recommandée.
Fentanyl, oxycodone, tramadol
L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de fentanyl, d'oxycodone ou de tramadol peut augmenter les concentrations de ces analgésiques.
Une surveillance clinique est recommandée lorsque le darunavir/ritonavir est co-administré avec ces analgésiques.
Méthadone
Une étude d'interaction étudiant l'effet de darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) sur un traitement d'entretien stable par la méthadone a montré une diminution de l'AUC de 16% pour la R-méthadone. Selon la pharmacocinétique et les résultats cliniques, aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire quand on commence à prendre Darunavir-Mepha/ritonavir simultanément. On conseille cependant une surveillance clinique, car on doit peut-être ajuster le traitement d'entretien.
Antagonistes des opioïdes
Naloxégol
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de naloxégol est contre-indiquée.
Inhibiteurs de la PDE-5
Traitement de la dysfonction érectile
Avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil
Dans une étude d'interaction, l'exposition systémique au sildénafil a été comparable lors d'une prise unique de 100 mg de sildénafil seul et lors d'une prise unique de 25 mg de sildénafil associé à darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 et de Darunavir-Mepha/ritonavir pour le traitement de la dysfonction érectile nécessite une prudence particulière. Si l'utilisation concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec le sildénafil ou le tadalafil est indiquée, on recommande d'administrer une dose unique de sildénafil ne dépassant en aucun cas 25 mg en 48 heures, ou une dose maximale de tadalafil ne dépassant pas 10 mg en 72 heures. L'administration concomitante avec le vardénafil est contre-indiquée avec le darunavir/ritonavir. L'administration concomitante d'avanafil et de darunavir/ritonavir n'est pas recommandée.
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
Sildénafil, tadalafil
La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à Darunavir-Mepha/ritonavir pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à Darunavir-Mepha/ritonavir. Les patients qui ont reçu Darunavir-Mepha/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Darunavir-Mepha doit être prescrit en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose. Darunavir-Mepha ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux nécessitant également une potentialisation pharmacocinétique avec le ritonavir, car il n'existe pas de recommandations posologiques pour de telles associations. Les associations darunavir/ritonavir ne doivent pas être utilisées en même temps que des médicaments contenant du ritonavir ou conjointement à des schémas thérapeutiques impliquant du ritonavir.
Sédatifs/hypnotiques
Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zolpidem
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec du midazolam administré par voie orale ou avec du triazolam est contre-indiquée. L'administration parentérale concomitante de midazolam impose une surveillance clinique étroite et il convient d'assurer une prise en charge médicale en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée pour le midazolam parentéral, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de l'un de ces sédatifs/hypnotiques, et une réduction de la dose de ces sédatifs/hypnotiques doit être envisagée.
Traitement de l'éjaculation précoce
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de dapoxétine est contre-indiquée.
Paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir en présence de médicaments co-administrés

* Relation basée sur comparaison entre études.
Paramètres pharmacocinétiques pour les médicaments administrés simultanément en présence de darunavir/ritonavir