Composition

Principe actif: darunavirum.
Excipients:
Lactab de 400 mg et 600 mg: cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum, talcum, titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum (E172).
Lactab de 800 mg: cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, copovidonum, crospovidonum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum, talcum, ferri oxidum (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lactab (orange, ovale, avec l'inscription gravée « 400 mg ») contenant 400 mg de darunavir
Lactab (orange, ovale, avec l'inscription gravée « 600 mg » et rainure de sécabilité) contenant 600 mg de darunavir, sécable
Lactab (rouge, ovale, avec l'inscription gravée « 800 mg » et rainure de sécabilité) contenant 800 mg de darunavir, sécable

Indications/Possibilités d’emploi

Darunavir-Mepha est toujours administré avec ritonavir à faible dose et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
Avant l'initiation d'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir, il faut impérativement tenir compte des points suivants:
Darunavir-Mepha doit exclusivement être prescrit ou son utilisation recommandée par des médecins expérimentés dans la thérapie des patients infectés par le VIH.
L'utilisation de Darunavir-Mepha/ritonavir doit, si possible, être guidée par des tests génotypiques ou phénotypiques adéquats et/ou par les antécédents des différents traitements.

Posologie/Mode d’emploi

Darunavir-Mepha doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir, les informations professionnelles du ritonavir doivent être consultées. La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients infectés par le VIH.
Après le début du traitement à Darunavir-Mepha, il faut expliquer au patient que la dose et la formulation ne doivent pas être modifiées et que le traitement ne doit pas être arrêté si le médecin ne l'a pas ordonné.
Patients non préalablement traités par un antirétroviral
La posologie recommandée de Darunavir-Mepha est de 800 mg 1× par jour, administré conjointement avec 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas.
Patients préalablement traités par un antirétroviral
Les posologies recommandées de Darunavir-Mepha sont les suivantes:
·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée à 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
·Chez tous les autres patients préalablement traités par un antirétroviral ou chez lesquels un génotypage du HIV-1 n'est pas possible, la posologie recommandée est de 600 mg 2× par jour associée à 100 mg de ritonavir 2× par jour, à prendre au cours d'un repas.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
L'exposition au darunavir n'est pas modifiée en fonction des aliments. Le ritonavir (100 mg) est utilisé en tant que potentialisateurs («booster») pharmacocinétiques du darunavir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Oubli d'une dose
En cas d'une prise par jour: si une dose de Darunavir-Mepha et/ou de ritonavir a été oubliée et que cet oubli est remarqué dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, les patients devront prendre la dose oubliée de Darunavir-Mepha et de ritonavir avec un aliment aussi rapidement que possible. Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient devra reprendre son schéma de traitement habituel.
En cas de deux prises par jour: si une dose de Darunavir-Mepha et/ou de ritonavir a été oubliée et que cet oubli est remarqué dans les 6 heures suivant l'heure de la prise habituelle, les patients devront prendre la dose oubliée de Darunavir-Mepha et de ritonavir avec un aliment aussi rapidement que possible. Si l'oubli est constaté plus de 6 heures après l'heure de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient devra reprendre son schéma de traitement habituel.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Darunavir-Mepha chez les patients insuffisants hépatiques graves. Darunavir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (CrCl >30 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, Darunavir-Mepha ne doit actuellement pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) ou de néphropathie au stade terminal, étant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique et la sécurité d'utilisation chez ces patients (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
Patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min).
Patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Administration concomitante avec les médicaments suivants (détails voir «Interactions»)
Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
Alfuzosine.
Antihistaminiques (astémizole, terfénadine).
Prokinétiques (cisapride).
Colchicine (chez les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques).
Antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, propafénone, mexilétine, lidocaïne systémique).
Dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine).
Lovastatine, simvastatine.
Hypnotiques et sédatifs (midazolam, triazolam administrés par voie orale).
Antipsychotiques (pimozide, sertindole).
Ranolazine.
Sildénafil (dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire).
Antiépileptiques (primidone, topiramate, phénytoïne, phénobarbital).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) (vardénafil).
Darunavir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
Comme Darunavir-Mepha doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose, l'information destinée aux professionnels du ritonavir – et plus particulièrement, les contre-indications du ritonavir – devrait être consultée.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés du fait que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas apporté la preuve de leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes. Des précautions adaptées doivent continuer à être employées.
La sécurité et l'efficacité de Darunavir-Mepha chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral n'ont pas été démontrées.
Patients âgés: Etant donné que les informations disponibles concernant l'utilisation de Darunavir-Mepha chez les patients âgés de 65 ans et plus sont actuellement limitées, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Darunavir-Mepha chez les patients âgés; en effet, chez ces patients, les altérations de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir «Pharmacocinétique»).
La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir sans co-médication était de 37% environ, et elle a augmenté en cas d'administration simultanée de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour à environ 82%. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, quand on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. On doit donc utiliser Darunavir-Mepha uniquement en association avec le ritonavir à faible dose comme potentialisateur pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).
Une augmentation de la dose de ritonavir n'a pas eu d'impact significatif sur la concentration de darunavir. Une modification de la dose de ritonavir n'est pas recommandée.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'une augmentation des transaminases, ont été rapportées au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063) chez 0,4% des patients. Les cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient plus rares (<0,1%). De très rares cas de nécrolyse épidermique toxique exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés au cours de la phase post-marketing (<0,01%). Il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Darunavir-Mepha au cas où des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères apparaîtraient. Ceux-ci peuvent inclure une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires ou articulaires, de phlyctènes, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite et/ou d'éosinophilie, mais ne se limitent toutefois pas à cette liste.
Des éruptions cutanées (de tous degrés de gravité, sans tenir compte de la causalité) sont survenues chez 10,3% des patients traités par darunavir/ritonavir (voir «Effets indésirables»). Les cas d'éruption rapportés étaient le plus souvent d'intensité légère à modérée, et elles se manifestaient surtout pendant les quatre premières semaines de traitement pour disparaître pendant la poursuite de celui-ci. Le taux d'interruption du traitement pour cause d'éruptions cutanées était de 0,5% chez les patients prenant du darunavir/ritonavir.
Dans le cadre du programme de développement clinique du raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées chez les patients qui avaient auparavant été traités par darunavir/ritonavir + raltégravir que chez ceux qui avaient auparavant été traités par darunavir/ritonavir sans raltégravir ou par le raltégravir sans darunavir/ritonavir. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées aux médicaments sont toutefois apparues à des taux similaires dans les trois groupes. Ces éruptions cutanées étaient de sévérité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement ou entraîné son arrêt.
Le darunavir contient un groupe sulfamide. Darunavir-Mepha doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques sur darunavir/ritonavir, la fréquence et le degré de gravité d'une éruption cutanée chez les patients ayant ou non une allergie pré-existante aux sulfamides étaient comparables.
Patients présentant des pathologies concomitantes
Insuffisance hépatique
On ne dispose pas de données d'étude sur l'utilisation de Darunavir-Mepha chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; Darunavir-Mepha est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Sur la base de données montrant que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée étaient comparables à ceux des sujets en bonne santé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Hépatotoxicité
Des cas d'hépatite induite par des médicaments (par ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été rapportés sous darunavir/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063), des hépatites ont été signalées chez 0,5% des patients ayant reçu un traitement combiné par darunavir/ritonavir.
Les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite B ou C évolutive chronique, ont pendant la prise d'une association d'antirétroviraux un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des événements indésirables hépatiques potentiellement mortels.
Avant l'instauration d'un traitement par Darunavir-Mepha, des examens de laboratoire appropriés doivent être effectués et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance étroite des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois du traitement par Darunavir-Mepha, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases préexistante avant le traitement.
L'interruption, voire l'arrêt du traitement, doit être envisagé chez les patients recevant Darunavir-Mepha en cas de signes de dysfonction hépatique ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression ou hépatomégalie).
Insuffisance rénale
L'analyse pharmacocinétique des populations particulières a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas affectés de manière significative chez les sujets atteints par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl entre 30 et 60 ml/min, n= 20). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH-1, atteints d'insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal (voir «Contre-indications en cas d'insuffisance rénale grave»). Comme le darunavir et le ritonavir se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, il est donc peu probable qu'ils soient éliminés en proportion importante par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir «Pharmacocinétique»).
Par conséquent, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique «Pharmacocinétique», Altération de la fonction rénale).
Patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémorragies articulaires (hémarthroses) ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase (IP). Certains patients ont nécessité l'administration supplémentaire de Facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par les IP a été poursuivi ou réintroduit s'il avait été interrompu. Une relation de cause à effet est évoquée, même si le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Il faut informer les patients hémophiles de l'éventualité d'une augmentation des saignements.
Dans les études comparatives, darunavir/ritonavir a montré une incidence plus élevée de certaines anomalies des paramètres de la coagulation que les inhibiteurs de la protéase dans les groupes témoins (voir «Effets indésirables»). La plus grande prudence est de mise.
Hyperglycémie
Des cas de diabète, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète ou d'une hyperglycémie.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant le traitement par des corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après une exposition prolongée à une association d'antirétroviraux (CART). Il faut conseiller aux patients de demander un avis médical en cas de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Redistribution des graisses et troubles du métabolisme
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part a été formulée. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées traditionnellement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et celles-ci peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
Interactions avec d'autres médicaments
Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 et des inhibiteurs de la P-gp. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha associé au ritonavir, avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 ou transportés par la P-gp, est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Le darunavir est métabolisé par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique de ce produit. L'administration concomitante du darunavir avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir et entraîner une concentration accrue de darunavir (voir «Interactions»).

Interactions

Administré en association avec le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
Tableau 1: Médicaments qui ne doivent pas être coadministrés avec Darunavir-Mepha/ritonavir (voir aussi «Contre-indications»)

Interactions médicamenteuses connues et autres interactions médicamenteuses potentiellement significatives
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteurs de transfert de brins)
Dolutégravir
Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Lors de comparaisons croisées avec des données pharmacocinétiques historiques, le dolutégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du darunavir. Darunavir-Mepha/ritonavir peut être co-administré avec le dolutégravir sans ajustement posologique.
Elvitégravir
Si Darunavir-Mepha/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) est prescrit en association avec l'elvitégravir, la dose d'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour.
La pharmacocinétique et les recommandations posologiques n'ont pas été établies pour d'autres posologies du darunavir. Par conséquent, l'association de Darunavir-Mepha/ritonavir à des doses autres que 600/100 mg deux fois par jour avec l'elvitégravir n'est pas recommandée.
Raltégravir
Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut provoquer une diminution modérée des concentrations plasmatiques du darunavir. À ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha et d'une faible dose de ritonavir et de raltégravir est possible sans ajustement posologique.
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Didanosine
Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de Darunavir-Mepha avec le ritonavir à faible dose et la didanosine peut se faire sans ajustement de dose.
Il est recommandé d'administrer la didanosine à jeun. Celle-ci devrait être administrée 2 heures avant ou 2 heures après Darunavir-Mepha/ritonavir (qui doivent être pris avec des aliments).
Fumarate de ténofovir disoproxil
Le résultat d'une étude d'interaction avec le ténofovir (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour) a montré une augmentation de 22% de l'exposition systémique au ténofovir lors de la prise concomitante avec darunavir/ritonavir (300/100 mg deux fois par jour). Cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune modification de l'excrétion urinaire du ténofovir ou du darunavir n'a été observée lors du traitement combiné. Le ténofovir n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au darunavir. On peut utiliser Darunavir-Mepha/ritonavir et le fumarate de ténofovir disoproxil en association, sans ajuster les posologies.
Autres INTI
En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces médicaments et Darunavir-Mepha/ritonavir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Delavirdine
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de delavirdine peut augmenter la concentration de darunavir et de delavirdine (inhibition du CYP3A). Les posologies adéquates de Darunavir-Mepha/ritonavir et de delavirdine n'ont pas été déterminées. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de delavirdine n'est pas recommandée.
Etravirine
Dans une étude d'interactions avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc Darunavir-Mepha/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement de dose.
Efavirenz
En cas de co-administration de darunavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une baisse de l'exposition (aire sous la courbe, AUC) au darunavir de 13% et de la Cmin de 31%. L'exposition (AUC) à l'éfavirenz a augmenté de 21% et la Cmin de 17%. La signification clinique est inconnue. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'éfavirenz devrait donc être utilisée avec prudence.
Névirapine
Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) ont montré que l'exposition au darunavir n'était pas modifiée lors d'une co-administration de névirapine. L'exposition à la névirapine a augmenté de 27% (par rapport aux contrôles historiques) en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire.
Rilpivirine
Dans une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) et la rilpivirine (150 mg, 1× par jour), aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au darunavir n'a été observé. L'exposition à la rilpivirine a augmenté de 130% (2,3 fois) lorsqu'elle a été administrée en association avec darunavir/ritonavir. La différence n'étant pas considérée comme cliniquement significative, Darunavir-Mepha/ritonavir et la rilpivirine peuvent être associés sans ajustement posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Ritonavir
L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, lorsqu'on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. On doit donc utiliser Darunavir-Mepha uniquement en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Lopinavir/ritonavir
Les résultats d'études d'interaction sur le darunavir (avec ou sans ritonavir) et lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2× par jour [avec ou sans 100 mg de ritonavir 2× par jour] et 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2× par jour ou 533/133,3 mg de cette association 2× par jour) montraient une diminution de 40% de l'exposition au darunavir (AUC). Les posologies adéquates de l'association n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer simultanément Darunavir-Mepha/ritonavir et lopinavir/ritonavir.
Saquinavir
Dans une étude d'interaction entre le darunavir (400 mg deux fois par jour), le saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et le ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a diminué de 26% en présence de saquinavir/ritonavir; l'exposition au saquinavir n'a pas été modifiée par la présence de darunavir/ritonavir. Il n'est pas recommandé d'administrer simultanément le saquinavir et Darunavir-Mepha, que ce soit avec ou sans faible dose de ritonavir.
Atazanavir
Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'atazanavir (300 mg par jour) a montré que l'exposition systémique au darunavir et à l'atazanavir n'était pas significativement modifiée lors d'un traitement combiné. Darunavir-Mepha/ritonavir et atazanavir peuvent être co-administrés.
Indinavir
Dans une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir/ritonavir. L'exposition à l'indinavir a augmenté de 23% en présence de darunavir/ritonavir. Lors de l'association avec Darunavir-Mepha/ritonavir, il peut être justifié d'ajuster la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
La co-administration de darunavir/ritonavir et d'autres IP, tels que lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir et indinavir n'a pas été étudiée. Par conséquent, cette co-administration n'est pas recommandée.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc
Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir, la dose de maraviroc devrait se monter à 150 mg 2× par jour.
Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg 2× par jour) et le maraviroc (150 mg 2× par jour) a montré une hausse de l'exposition au maraviroc de 305% lors d'une administration simultanée de darunavir/ritonavir.
Autres médicaments
Antiacides/Inhibiteurs de la sécrétion acide
Antiacides
p.ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
Aucune interaction entre des antiacides et Darunavir-Mepha/ritonavir n'est attendue. Darunavir-Mepha/ritonavir et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Antagonistes des récepteurs H2
p.ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
L'administration concomitante de ranitidine (150 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Darunavir-Mepha/ritonavir peut être co-administré avec des antagonistes des récepteurs H2 sans ajustement posologique.
Inhibiteurs de la pompe à protons
p.ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
L'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Darunavir-Mepha/ritonavir peut être co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans ajustement posologique.
Glucosides cardiaques
Digoxine
Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l'AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de darunavir/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
Antibiotiques:
Clarithromycine
Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie du darunavir ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 75%. L'innocuité et l'efficacité de cette posologie recommandée n'ont pas été étudiées. Une surveillance clinique des patients est recommandée.
Anticoagulants
Apixaban, dabigatran étexilate, rivaroxaban
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de ces anticoagulants (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). La dose d'apixaban recommandée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir est de 2,5 mg deux fois par jour. Mais ceci uniquement si l'association est absolument nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de dabigatran étexilate doit être utilisée avec prudence et n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir et de rivaroxaban n'est pas recommandée.
Warfarine
L'administration de warfarine concomitamment avec Darunavir-Mepha/ritonavir peut influer sur les concentrations de warfarine. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation («International Normalized Ratio», INR, rapport international normalisé), lorsque la warfarine est administrée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir.
Antiépileptiques
Carbamazépine
Une étude d'interaction sur Darunavir-Mepha/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12 h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12 h était augmentée de 45%. Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour Darunavir-Mepha/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer Darunavir-Mepha/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de Darunavir-Mepha/ritonavir.
Antidépresseurs
Paroxétine et sertraline
Dans une étude d'interaction entre la paroxétine (20 mg par jour) ou la sertraline (50 mg par jour) et darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir n'a pas été influencée par la présence de sertraline ou de paroxétine. En présence de darunavir/ritonavir, l'exposition à la sertraline a été diminuée de 49% et l'exposition à la paroxétine de 39%. Si la sertraline ou la paroxétine est co-administrée avec Darunavir-Mepha/ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de l'ISRS avec attention, en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. Par ailleurs, on doit surveiller l'effet antidépresseur chez les patients qui reçoivent une dose stable de sertraline ou de paroxétine, et qui commencent un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, trazodone
L'administration concomitante de ces antidépresseurs et de Darunavir-Mepha/ritonavir est susceptible d'accroître la concentration plasmatique de l'antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et du CYP3A). Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes ont été observés après l'administration concomitante de trazodone et ritonavir. L'administration concomitante de trazodone avec des inhibiteurs de CYP3A, tels que Darunavir-Mepha/ritonavir nécessite la plus grande prudence, et il convient d'envisager de réduire la dose de trazodone.
Antifongiques
Itraconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole
L'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec Darunavir-Mepha/ritonavir peut entraîner une élévation des taux plasmatiques du darunavir. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir. Ceci a été confirmé par une étude d'interaction dans laquelle l'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de posaconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2× par jour) a entraîné la baisse de l'AUC du voriconazole de 39% en moyenne. Le voriconazole ne devrait pas être administré aux patients recevant l'association darunavir/ritonavir, sans une évaluation correcte du rapport bénéfice/risque.
Médicaments antigoutteux
Colchicine
L'utilisation concomitante de colchicine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à la colchicine. Il est recommandé d'adapter la dose de colchicine comme suit: chez les patients sous Darunavir-Mepha/ritonavir, la dose recommandée de colchicine pour le traitement des crises de goutte est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg une heure plus tard. Ce cycle de traitement ne peut être répété qu'après 3 jours. Pour la prévention des crises de goutte chez les patients sous Darunavir-Mepha/ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg 1× par jour ou tous les 2 jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients sous Darunavir-Mepha/ritonavir, la dose maximale de colchicine est de 0,6 mg 1× par jour (une administration de 0,3 mg 2× par jour est possible). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée en association avec Darunavir-Mepha/ritonavir.
Antipaludéens
Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2.75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de Darunavir-Mepha et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
Médicaments antituberculeux
Rifapentine
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir peut diminuer la concentration plasmatique de darunavir (induction du CYP3A), ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique de Darunavir-Mepha. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de rifapentine n'est pas recommandée.
Rifabutine
La rifabutine est un substrat des enzymes du CYP450. Dans une étude d'interaction, une augmentation de l'exposition systémique au darunavir de 57% a été observée, lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et de rifabutine (150 mg, 1× tous les deux jours). En se basant sur le profil de sécurité de Darunavir-Mepha/ritonavir, l'augmentation d'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de Darunavir-Mepha/ritonavir. L'étude d'interaction a montré que l'exposition systémique à la rifabutine est comparable lors d'un traitement par 300 mg de rifabutine (1× par jour) seule et lors d'une prise de 150 mg de rifabutine (1× tous les deux jours) en association avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour), avec une augmentation de l'exposition du métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. 150 mg de rifabutine, 1× tous les deux jours) et une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine sont justifiées chez les patients qui reçoivent l'association.
Médicaments antinéoplasiques
Dasatinib, évérolimus, nilotinib, vinblastine, vincristine
Une augmentation de la concentration plasmatique de ces antinéoplasiques est attendue lors de l'association avec Darunavir-Mepha/ritonavir (inhibition du CYP3A), ce qui augmente la probabilité d'effets indésirables associés à ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'association d'un de ces antinéoplasiques avec Darunavir-Mepha/ritonavir. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
Antipsychotiques/neuroleptiques
Rispéridone, thioridazine
L'administration concomitante de rispéridone ou de thioridazine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à ces antipsychotiques (inhibition du CYP2D6 et/ou de la P-gp). Une diminution de la dose de rispéridone ou de thioridazine peut s'avérer nécessaire lors de l'association avec Darunavir-Mepha/ritonavir.
Quétiapine
L'administration concomitante de quétiapine et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter l'exposition à la quétiapine (inhibition du CYP3A). La dose de quétiapine doit être nettement diminuée lors de la co-administration avec Darunavir-Mepha. Pour de plus amples détails, consulter l'information professionnelle de la quétiapine.
Bêtabloquants
Carvédilol, métoprolol, timolol
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de bêtabloquants peut augmenter la concentration des bêtabloquants (inhibition du CYP2D6). Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de bêtabloquants et une réduction de la dose du bétabloquant doit être envisagée.
Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine, vérapamil
Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). La prudence est de mise et la surveillance clinique des patients est recommandée.
Contraceptifs oraux
Ethinylestradiol et noréthistérone
Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%. On conseille donc de préférer d'autres méthodes de contraception non hormonale.
Corticostéroïdes
Budésonide, fluticasone, prednisone
L'utilisation concomitante de budésonide, de fluticasone ou de prednisone par voie systémique ou en inhalation/par voie nasale et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter la concentration plasmatique de ces corticostéroïdes. L'administration concomitante peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, y compris de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de prednisone. On devrait envisager d'autres médicaments, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
Dexaméthasone systémique
Le dexaméthasone administré par voie générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc réduire l'exposition au darunavir, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique. On fera donc preuve de prudence si l'on utilise cette association médicamenteuse.
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
Bosentan
L'utilisation concomitante de bosentan et de Darunavir-Mepha/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, 10 jours au plus tôt après le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
Substances antivirales agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC)
Inhibiteurs de la protéase NS3-4A
Bocéprévir
Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et bocéprévir (800 mg 3× par jour) a révélé une diminution de l'exposition au darunavir de 44% et une diminution de l'exposition au bocéprévir de 32%. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de bocéprévir n'est pas recommandée.
Télaprévir
Une étude d'interaction avec darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de télaprévir n'est pas recommandée.
Siméprévir
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir (800/100 mg par jour) et de siméprévir a augmenté la concentration de darunavir et de siméprévir (inhibition du CYP3A). Dans une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (800/100 mg par jour) et le siméprévir (50 mg par jour), l'exposition au siméprévir a augmenté d'un facteur 2,59 et l'exposition au darunavir d'un facteur 1,18. L'association de Darunavir-Mepha/ritonavir avec le siméprévir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine
En cas d'administration concomitante d'atorvastatine et de Darunavir-Mepha/ritonavir, il est recommandé de commencer, sous surveillance stricte, avec la dose la plus basse possible d'atorvastatine. On peut alors augmenter progressivement la dose d'atorvastatine en fonction de la réponse clinique.
En cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de pravastatine, l'exposition à la pravastatine a augmenté de 81%. Chez quelques patients, on a observé une augmentation allant jusqu'à 5 fois l'AUC de la pravastatine. Le mécanisme de cette interaction reste à élucider.
Si l'administration de pravastatine et de Darunavir-Mepha/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de pravastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Il est donc conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
Une étude d'interaction ayant évalué darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) en association avec la pitavastatine (4 mg, 1× par jour) a entraîné une diminution de l'exposition à la pitavastatine qui a été considérée comme non cliniquement significative. Darunavir-Mepha/ritonavir et la pitavastatine peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique.
Immunodépresseurs
Ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter très fortement en cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques des agents immunodépresseurs, en cas de co-administration avec Darunavir-Mepha/ritonavir. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
Agonistes bêta par inhalation
Salmétérol
L'utilisation concomitante de salmétérol et de Darunavir-Mepha/ritonavir n'est pas recommandée. En effet, l'association au salmétérol peut entraîner une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, tels qu'un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
Analgésiques narcotiques/traitement de la dépendance aux opioïdes
Buprénorphine/naloxone
Les résultats d'une étude d'interactions portant sur darunavir/ritonavir et buprénorphine/naloxone ont montré que l'exposition à la buprénorphine n'était pas influencée par l'administration concomitante de darunavir/ritonavir. Des augmentations de 71%, 36% et 46% ont été constatées respectivement pour la Cmin, la Cmax et l'AUC du métabolite actif norbuprénorphine. La signification clinique de l'augmentation de ces paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'est toutefois pas établie. Un ajustement de la posologie de la buprénorphine n'était pas nécessaire. En cas d'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de buprénorphine, une surveillance clinique attentive est recommandée.
Méthadone
Une étude d'interaction étudiant l'effet de darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) sur un traitement d'entretien stable par la méthadone a montré une diminution de l'AUC de 16% pour la R-méthadone. Selon la pharmacocinétique et les résultats cliniques, aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire quand on commence à prendre Darunavir-Mepha/ritonavir simultanément. On conseille cependant une surveillance clinique, car on doit peut-être ajuster le traitement d'entretien.
Inhibiteurs de PDE-5
Traitement de la dysfonction érectile
Avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil
Dans une étude d'interaction, l'exposition systémique au sildénafil a été comparable lors d'une prise unique de 100 mg de sildénafil seul et lors d'une prise unique de 25 mg de sildénafil associé à darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de PDE-5 et de Darunavir-Mepha/ritonavir pour le traitement de la dysfonction érectile nécessite une prudence particulière. Si l'utilisation concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec sildénafil ou tadalafil est indiquée, on recommande d'administrer une dose de sildénafil ne dépassant en aucun cas 25 mg en 48 heures, ou une dose de tadalafil ne dépassant pas 10 mg en 72 heures. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée.
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
Sildénafil, tadalafil
La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à Darunavir-Mepha/ritonavir pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à Darunavir-Mepha/ritonavir. Les patients qui ont reçu Darunavir-Mepha/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par Darunavir-Mepha/ritonavir.
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Darunavir-Mepha doit être prescrit en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose.
Sédatifs/hypnotiques
Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zoldipem
L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de Darunavir-Mepha/ritonavir et de l'un de ces sédatifs/hypnotiques, et une plus faible dose de sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. L'administration parentérale concomitante de midazolam impose une surveillance clinique étroite et il convient d'assurer une prise en charge médicale en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée pour le midazolam parentéral, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. L'administration concomitante de Darunavir-Mepha/ritonavir avec le midazolam ou le par voie orale ou avec le triazolam est contre-indiquée.
Paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir en présence de médicaments co-administrés

* Relation basée sur comparaison entre études.
Paramètres pharmacocinétiques pour les médicaments administrés simultanément en présence de darunavir/ritonavir

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose pas d'études satisfaisantes et bien contrôlées concernant l'utilisation du darunavir chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fonction reproductive et la fécondité mais des signes de retard de développement transmis par l'animal mère (voir «Données précliniques»).
On dispose de données très limitées issues d'une étude pharmacocinétique au cours de laquelle l'administration de darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que pendant la période post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir et au ritonavir dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines). En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée.
Compte tenu de la plus faible exposition au darunavir pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), la prudence est recommandée chez les patientes enceintes nécessitant un traitement associé ou présentant des comorbidités pouvant provoquer une réduction supplémentaire de l'exposition au darunavir.
Darunavir-Mepha ne doit être utilisé pendant la grossesse que si c'est absolument nécessaire.
Allaitement
On ignore si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez les rates ont montré que le darunavir est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque de transmission du VIH et du risque d'événements indésirables graves chez les nourrissons, on doit aviser les mères de ne pas allaiter leur enfant lors d'un traitement par Darunavir-Mepha.
Fécondité
On n'a observé aucun effet sur l'accouplement ou la fécondité avec un traitement par darunavir chez les rates (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Darunavir-Mepha associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par Darunavir-Mepha ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Darunavir, basé sur l'ensemble des données d'études cliniques et sur l'expérience post-marketing, est conforme aux données ci-dessous.
Comme Darunavir-Mepha doit être prescrit en association avec le ritonavir, il convient de consulter l'information professionnelle à propos des effets indésirables liés au ritonavir.
Effets indésirables de darunavir/ritonavir dans des études avec des patients adultes
Effets indésirables de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) chez des patients adultes non préalablement traités par des antirétroviraux
L'évaluation de l'innocuité repose sur l'ensemble des données de sécurité collectées pendant jusqu'à 192 semaines de traitement provenant de l'étude de phase III ARTEMIS, dans laquelle on a comparé, chez des patients infectés par le VIH non traités préalablement par des antirétroviraux, l'association darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 fois par jour avec lopinavir/ritonavir 800/200 mg 1 fois par jour. L'exposition était en tout de 1072,0 années-patients dans le groupe d'étude darunavir/ritonavir et de 1021,4 années-patients dans le groupe lopinavir/ritonavir.
Les effets indésirables signalés sous traitement par darunavir/ritonavir étaient la plupart du temps de nature légère.
Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, les céphalées et les douleurs abdominales.
Les effets indésirables graves (degré 3–4) observés le plus fréquemment (≥1%) étaient des écarts des paramètres de laboratoire par rapport à la norme (tests hépatiques anormaux, élévation du cholestérol total, du LDL-cholestérol, de la lipase et de l'amylase pancréatiques ainsi que de la glycémie). Tous les autres effets indésirables de sévérité de degré 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
2,3% des patients du bras darunavir/ritonavir ont interrompu le traitement à cause des effets indésirables des médicaments.
Dans le tableau suivant sont listées les réactions indésirables dont le degré de gravité était au moins modéré (> degré 2), liés à darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 fois par jour dans l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement préalable par les antirétroviraux (192 semaines)*.

* Sans valeurs de laboratoire pathologiques signalées comme effet indésirable.
¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.
² Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing.
Investigations
Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 de l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement antirétroviral préalable après 192 semaines sont listées dans le tableau suivant*:

ULN = Valeur normale supérieure.
* Les données pour le grade 4 ne sont pas utilisables dans le domaine de l'échelle de classement du SIDA.
¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.
Effets indésirables sous darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) chez les patients adultes préalablement traités par des antirétroviraux
L'évaluation de l'innocuité repose sur l'ensemble des données sur la tolérance tirées de l'étude de phase III TITAN, dans laquelle on a comparé, chez des patients infectés par le VIH-1 préalablement traités par des antirétroviraux, darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour, avec lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour. L'exposition était de 462,5 années-patients dans le groupe d'étude darunavir/ritonavir et de 436,1 années-patients dans le groupe lopinavir/ritonavir.
Les effets indésirables signalés sous traitement par darunavir/ritonavir étaient la plupart du temps de nature légère.
Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, les lipodystrophies, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des lipodystrophies et en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
4,7% des patients ont interrompu le traitement à cause des effets indésirables des médicaments.
Dans le tableau suivant sont listés les effets indésirables dont le degré de gravité était au moins modéré (> degré 2), liés à darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour dans l'étude TITAN chez les patients infectés par le VIH-1 avec traitement préalable par les antirétroviraux (96 semaines)*.

* Sans valeurs de laboratoire pathologiques signalées comme effet indésirable.
¹ Traitement concomitant optimisé.
² Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing.
Investigations
Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 détectées chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux après 96 semaines sont listées dans le tableau suivant*:

ULN = Valeur normale supérieure.
* Les données pour le grade 4 ne sont pas utilisables dans le domaine de l'échelle de classement du SIDA.
¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.
Effets indésirables sans lien de causalité confirmé, tirés des études cliniques
On a signalé les effets indésirables suivants dans des études cliniques: neuropathie périphérique, ostéopénie, ostéoporose, alopécie et confusion. Un lien de causalité avec le traitement n'a pas été confirmé.
Phase post-marketing

Effets du traitement antirétroviral associé
Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont également été liés à des anomalies métaboliques, telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie et hyperlactatémie.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire). Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow ont été rapportées dans le cadre du syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées avec les inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier en association avec les INTI.
Groupes de patients particuliers
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les patients du programme d'études cliniques, co-infectés par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C et recevant darunavir/ritonavir, ont eu plus souvent des taux d'enzymes hépatiques accrus, mais n'ont pas présenté une incidence plus élevée d'effets indésirables ou d'anomalies de laboratoire que les patients recevant darunavir/ritonavir, qui n'étaient pas co-infectés (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition pharmacocinétique chez les patients co-infectés était comparable à celle observée chez les patients sans co-infection.

Surdosage

Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de darunavir/ritonavir chez l'homme sont limitées. Des doses uniques allant jusqu'à 3200 mg de solution orale de darunavir seule et jusqu'à 1600 mg de la préparation en comprimés de darunavir, pris en association avec le ritonavir ont été administrées à des volontaires sains, sans entraîner de symptômes indésirables.
Il n'y a pas d'antidote spécifique à Darunavir-Mepha en cas de surdosage. Le traitement du surdosage par Darunavir-Mepha doit comporter des mesures de surveillance générales, incluant un suivi des signes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination du produit non absorbé. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce produit.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE010
Mécanisme d'action et pharmacodynamie
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1, qui inhibe de manière sélective le clivage de la polyprotéine gag, codée pour le VIH dans les cellules infectées par le virus, en empêchant la maturation des particules virales infectieuses.
Le darunavir se lie fortement à la protéase VIH-1, avec un KD de 4,5× 10–12 M. Le darunavir se montre résistant aux effets des mutations qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH (resistance-associated-mutations ou RAM).
Le darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1, ainsi que contre les souches de laboratoire du VIH-2 dans les modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléaires sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont largement inférieures à la plage de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistants au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été très longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle: de 23 à 50 fois) présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. L'identification des déterminants à l'origine de cette diminution de la sensibilité au darunavir de ces virus est en cours d'étude. La diminution de sensibilité au darunavir des virus sélectionnés dans cette étude ne peut pas être attribuée à l'apparition de ces mutations de protéases.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients traités auparavant par des ARV (essai TITAN et l'analyse combinée des essais POWER 1, 2 et 3 et DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir administré conjointement avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes au début de l'étude ou apparaissaient pendant le traitement.
Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Expériences cliniques»).
Les virus isolés chez les patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et qui étaient sensibles au tipranavir au moment de l'inclusion sont également restés sensibles au tipranavir après le traitement dans la grande majorité des cas.
Les taux les plus faibles de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par le darunavir en association à d'autres ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement des mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

a TLOVR: algorithme excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN du VIH-1<50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1<400 copies/ml).
b Liste IAS-USA.
Résistance croisée
Dans le cas de 90% des 3309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ce qui montre que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de la protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Expériences cliniques
Patients adultes
Efficacité du darunavir 800 mg 1× par jour associé au ritonavir 100 mg 1× par jour chez les patients naïfs d'ARV
La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) repose sur l'analyse des données à 192 semaines de l'étude ARTEMIS, un essai de phase III randomisé en ouvert et contrôlé chez des patients porteurs du VIH-1 qui n'avaient pas précédemment été traités par des ARV, au cours duquel le régime darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour a été comparé au régime lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (en une ou deux prises). En outre, une association fixe de 300 mg de disoproxil fumarate de ténofovir 1× par jour et de 200 mg d'emtricitabine 1× par jour a été utilisée dans les deux bras.
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines de l'étude ARTEMIS:

a Données basées sur les analyses à la semaine 48.
b Données basées sur les analyses à la semaine 96.
c Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
d Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
e Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml dans les deux populations en intention de traiter («Intent-To-Treat», ITT) et par protocole («Per Protocol», PP) (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de l'étude ARTEMIS et reconfirmés par l'analyse à 192 semaines.
Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir une fois par jour et du darunavir 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV
ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p.ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
L'analyse de l'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de base optimisé (TBO) avec ≥2 INTI.

a Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
b Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02–AG, CRF12–BF et CRF06–CPX.
d Différence entre les valeurs moyennes.
e Évaluation d'après les données recueillies lors de la dernière observation (Last Observation Carried Forward).
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml, a été démontrée pour le traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour par rapport au traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
Darunavir-Mepha/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients précédemment traités par des ARV présentant une ou plusieurs mutations associées à une résistance au darunavir ou présentant un taux d'ARN du VIH-1≥100'000 copies/ml ou un taux de CD4+ <100× 106 cellules/l (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
Efficacité de Darunavir-Mepha 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV
La démonstration de l'efficacité du darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients précédemment traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN réalisé avec des patients précédemment traités par des ARV mais naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN réalisée chez des patients précédemment traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir, et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 réalisés chez des patients précédemment traités par des ARV présentant un haut niveau de résistance aux IP.
TITAN est un essai randomisé en ouvert et contrôlé de phase III comparant le darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1, traités précédemment par des ARV mais naïfs de lopinavir. Les deux groupes de l'étude ont reçu un traitement de base optimisé (TBO) comportant au moins 2 agents antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN:

a Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
b Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
c NC=F.
L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir (différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: [–2,8 –13,1]).
POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés et contrôlés comparant le darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) à un groupe contrôle recevant un ou plusieurs IP sélectionnés par l'investigateur; en outre, chez les patients infectés par le VIH-1, plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase avait précédemment échoué. Un TBO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.
Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés.

a Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
b Évaluation des données recueillies au moment de la dernière observation (Last Observation Carried Forward).
c Intervalle de confiance à 95%.
L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré la persistance de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.
Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (<50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) répondaient encore à la semaine 96.
Génotype/phénotype à l'inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype au moment de l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la valeur de référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.
Proportion (%) de patients répondant (ARN VIH-1<50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir administré conjointement avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF): Analyse par protocole des essais POWER et DUET

a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V).
b facteur multiplicatif (fold change) de la CE50.
c «Patients ne recevant pas/réutilisant de l'ENF»: patients qui n'ont pas utilisé d'ENF ou qui ont utilisé de l'ENF mais pas pour la première fois.
d «Patients recevant pour la première fois de l'ENF»: patients qui ont utilisé de l'ENF pour la première fois.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir en cas d'administration concomitante de ritonavir ont été déterminées chez des sujets adultes sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L'exposition au darunavir était, chez les patients infectés par le VIH-1, supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'exposition supérieure au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1, comparativement aux sujets sains, devrait s'expliquer par la concentration supérieure de l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGA) chez les patients infectés par le VIH-1, ce qui entraîne une liaison plus forte du darunavir à l'AGA plasmatique, et donc une concentration plasmatique plus importante.
Le darunavir est principalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et augmente ainsi considérablement la concentration plasmatique de darunavir.
Absorption
Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir est généralement obtenue en 2,5 à 4,0 heures en présence de ritonavir à faible dose.
Après une unique dose orale de 600 mg de darunavir en présence de ritonavir à faible dose, les valeurs moyennes (SD) de Cmax chez les sujets sains se situaient à 5627 (924) ng/ml et de l'AUCinfini à 92'340 (20'020) ng × h/ml. Après administration de plusieurs doses de darunavir/ritonavir 800/100 mg 2× par jour, les valeurs moyennes (SD) de Cmax étaient de 5736 (1879) ng/ml et celles de l'AUC12 de 48'243 (22'605) ng × h/ml.
La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du ritonavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)

n = Nombre de sujets pour lesquels on dispose de données.
* n= 9.
Lorsque le darunavir est administré sans aliment, sa biodisponibilité relative en présence du ritonavir à faible dose est de 30% inférieure à la biodisponibilité observée lorsqu'il est pris avec des aliments. On doit donc prendre les Lactab de Darunavir-Mepha avec le ritonavir et avec des aliments. Le type de nourriture ne modifie pas l'exposition au darunavir.
Distribution
Le darunavir est lié aux protéines plasmatiques à 95% environ. Le darunavir se lie essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide.
Métabolisme
Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au C14 chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
Elimination
Après l'administration d'une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients de gériatrie
Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique du darunavir ne diffère pas considérablement dans la tranche d'âge de 18 à 75 ans, évaluée chez les patients atteints de VIH (voir «Mises en garde et précautions»).
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué une exposition au darunavir légèrement plus importante chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n'est pas pertinente au plan clinique.
Altération de la fonction rénale
Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (CrCl entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Altération de la fonction hépatique
Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur le darunavir administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
L'exposition au darunavir total et au ritonavir total après la prise de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableaux 3 et 4). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, ce qui est dû à une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.
Tableau 3: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum

a n=10 pour l'AUC12 h
b excluant la valeur de la Cmin inférieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), n=10 à titre de référence
Tableau 4: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum

a N=12 pour la période post-partum, N=15 pour le 2e trimestre et N=14 pour le 3e trimestre
Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 24% et de 17% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 19% et de 17% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 34%, de 34% et de 32% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 31%, de 35% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
L'exposition au darunavir mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.

Données précliniques

Toxicité générale
Les études de toxicologie chez l'animal ont été effectuées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir, chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie chronique réalisées chez les rats et les chiens, on n'a observé que des effets limités du traitement par le darunavir. Chez le rat, les principaux organes cibles étaient le système hématopoïétique, le système de coagulation du sang, le foie et la thyroïde; les effets toxiques ont été observés aux doses ≥100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures aux niveaux cliniques. Une baisse variable, mais limitée, des paramètres liés aux globules rouges a été observée, ainsi que des augmentations du temps de céphaline activé. Les changements observés au niveau du foie et de la thyroïde étaient considérés comme reflétant une réponse adaptative à l'induction enzymatique, plutôt qu'un effet indésirable chez le rat. Dans les études de toxicité de l'association avec le ritonavir, aucun autre organe sensible à la toxicité n'a été signalé chez le rat. Chez le chien, aucun effet toxique majeur n'a été observé et aucun organe cible principal n'a été identifié comme étant affecté par des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions équivalentes à l'exposition clinique à la dose recommandée.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude menée chez les rats, traités par le darunavir à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour, à des niveaux d'exposition systémiques (Aire Sous la Courbe = 0,5 fois) inférieurs à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, aucune différence concernant l'accouplement et la fécondité n'a été observée.
Jusqu'à ce même niveau posologique, on n'a pas observé d'effet tératogène avec le darunavir chez les rats ou les lapins recevant uniquement le darunavir, ni chez les souris recevant l'association darunavir et ritonavir. Les niveaux d'exposition étaient plus faibles que ceux obtenus avec la dose recommandée en clinique pour l'homme.
Chez les rats traités par l'association darunavir/ritonavir, des retards de développement squelettiques et viscéraux ont été constatés au cours d'une exposition au darunavir qui dépassait d'un facteur d'environ 2 l'exposition thérapeutique et qui provoquait des signes de toxicité chez les mères. Dans les études de développement pré- et post-natales chez le rat, le darunavir seul ou avec le ritonavir a entraîné une diminution temporaire du gain pondéral de la progéniture pendant la période de lactation. Ceci a été mis en relation avec l'exposition à la substance par l'intermédiaire du lait maternel. Aucune fonction post-sevrage n'a été modifiée par le darunavir utilisé seul ou en association avec le ritonavir.
Chez les jeunes rats âgés de 12 à 26 jours, ce qui correspond à 0,1–2 ans environ chez l'être humain, qui ont été directement traités par le darunavir (40 mg/kg et au-delà), une mortalité et, chez quelques animaux, des crampes ont été observées. Les jeunes rats âgés de 26 jours et plus ont toléré une dose de 1000 mg/kg, sans effet clinique pertinent, ni mortalité. L'AUC du darunavir était, en raison de la maturation du système enzymatique CYP450, environ 4 fois plus élevée chez le rat à l'âge de 12 jours que chez le rat âgé de 26 jours ou plus. La pertinence clinique de ce résultat n'est cependant pas élucidée.
Chez les jeunes rats qui ont été traités directement par le darunavir (avec 20–1000 mg/kg) jusqu'à l'âge de 23–26 jours, des décès se sont produits et des crises convulsives se sont manifestées chez certains animaux. Dans ce groupe d'âge, l'exposition plasmatique, hépatique et cérébrale dépendait autant de la dose que de l'âge et était considérablement plus grande que les valeurs observées chez les rats adultes. Ces observations ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques CYP450 participant à la métabolisation du darunavir ainsi qu'à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Parmi les jeunes animaux traités le 26ème jour de leur vie par une dose unique de 1000 mg/kg de darunavir ou par 500 mg/kg (dose répétée) aux jours 23–50, il n'y a eu aucun décès dû au traitement, les expositions et le profil de toxicité étant toutefois semblables à ceux des rats adultes. Chez l'homme l'activité des enzymes métabolisant les médicaments s'approche du niveau des adultes à l'âge de 3 ans.
Génotoxicité et carcinogenèse
En raison d'incertitudes concernant le degré de maturité de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'être humain, darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients pédiatriques de moins de 3 ans.
Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
Dans une variété de tests in vitro et in vivo, y compris le test d'Ames de mutation réversion, le test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et le test du micronucleus réalisé in vivo sur les souris, le darunavir n'a montré aucun effet mutagène ni génotoxique.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage.
Incompatibilités
Sans objet.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66531, 66532 (Swissmedic).

Présentation

Darunavir-Mepha Lactab 400 mg, 60 (A)
Darunavir-Mepha Lactab 600 mg, 60 (A)
Darunavir-Mepha Lactab 800 mg, 30 (A)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Octobre 2017.
Numéro de version interne: 1.4