Composition

Principes actifs
Méthoxyflurane.
Excipients
Butylhydroxytoluène (E321) 0.01% m/m.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'urgence des douleurs modérées à sévères associées à un traumatisme chez des patients adultes conscients.

Posologie/Mode d’emploi

Penthrox est destiné à l'inhalation au moyen de l'inhalateur Penthrox.
Un professionnel de santé formé à l'administration du médicament doit préparer l'inhalateur Penthrox, informer le patient de son utilisation correcte en vue de l'auto-administration, et superviser l'administration.
Adultes
Posologie usuelle
Une dose unitaire contenue dans un flacon de 3 ml est administrée au moyen de l'inhalateur Penthrox. Un deuxième flacon de 3 ml peut être administré pour prolonger la durée de l'effet analgésique, mais uniquement en cas de besoin.
Il convient de limiter l'utilisation de Penthrox à la plus faible dose permettant d'obtenir un effet analgésique, en particulier chez les personnes âgées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). L'administration maximale journalière est de 6 ml. La dose totale hebdomadaire ne doit pas dépasser 15 ml. L'administration sur plusieurs jours consécutifs n'est pas recommandée.
L'effet est perceptible dès 1 à 10 inhalations. Il convient d'indiquer aux patients d'inhaler de façon intermittente pour atteindre une analgésie adéquate. Les patients peuvent auto-évaluer leur niveau de douleur et adapter eux-mêmes la quantité de Penthrox à inhaler pour un contrôle adéquat de la douleur. L'inhalation continue d'un flacon de 3 ml permet d'obtenir un effet analgésique pendant 25 à 30 minutes.
Mode d'administration
Reportez-vous à la rubrique «Remarques particulières» pour les instructions sur la préparation de l'inhalateur Penthrox et son utilisation correcte.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
La prudence est de mise chez les patients âgés en raison d'une possible réduction de la pression artérielle ou de facteurs de risque de maladie rénale ou hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'utilisation et l'innocuité de Penthrox chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été suffisamment étudiées. Penthrox ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif méthoxyflurane, à d'autres anesthésiques halogénés inhalés ou à l'excipient butylhydroxytoluène.
•Utilisation en tant qu'agent anesthésique.
•Hyperthermie maligne ou prédisposition génétique connue à une hyperthermie maligne.
•Prédisposition familiale connue pour des effets indésirables graves après une inhalation d'anesthésiques halogénés.
•Insuffisance hépatique sévère et signes de lésion hépatique survenus après utilisation antérieure de méthoxyflurane ou d'anesthésiques halogénés.
•Insuffisance rénale cliniquement significative.
•Altération du niveau de conscience quelle qu'en soit la cause, y compris traumatisme crânien, consommation de drogues ou d'alcool.
•Instabilité cardiovasculaire cliniquement significative.
•Dépression respiratoire cliniquement significative.

Mises en garde et précautions

Maladies rénales
Le méthoxyflurane provoque une néphrotoxicité importante à doses élevées. La néphrotoxicité serait liée à l'action des ions fluorure inorganiques libérés par dégradation métabolique sur les tubules distaux. Lorsqu'il est administré conformément aux instructions pour analgésie, une dose unitaire de 3 ml de méthoxyflurane conduit à un taux sérique d'ions fluorure inférieur à 10 μmol/l. Lorsqu'il est utilisé à des doses plus élevées (40-60 ml) pour l'anesthésie, une néphrotoxicité significative peut survenir à partir d'un taux sérique d'ions fluorure de 40 μmol/l. La néphrotoxicité dépend également du métabolisme. Par conséquent, les facteurs qui accélèrent le métabolisme, par ex. l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, peut augmenter le risque de toxicité associé au méthoxyflurane. Il existe également un risque accru dans les sous-groupes de patients présentant un métabolisme plus rapide en raison d'altérations génétiques (voir «Interactions»).
Pour assurer l'utilisation sûre de Penthrox pour le traitement de la douleur, les précautions ci-après doivent être prises.
•Administration de la dose minimale efficace pour contrôler la douleur.
•Prudence particulière chez les personnes âgées ou les patients présentant des facteurs de risque connus d'affection rénale.
•Prudence particulière chez les patients atteints de maladies cliniques diagnostiquées qui prédisposeraient à une insuffisance rénale.
Maladies hépatiques
Le méthoxyflurane est métabolisé par le foie, par conséquent une exposition accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut provoquer une toxicité. Penthrox ne doit pas être utilisé chez les patients ayant présenté des signes d'insuffisance hépatique suite à l'administration de méthoxyflurane ou à l'inhalation d'anesthésiques halogénés (voir «Contre-indications»). Penthrox doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie hépatique sous-jacente ou présentant un risque de dysfonctionnement hépatique (inducteurs enzymatiques par exemple, voir également «Interactions»).
Une exposition antérieure à des anesthésiques halogénés (y compris le méthoxyflurane) a été signalée comme augmentant le risque de lésions hépatiques, en particulier si l'exposition remontait à moins de 3 mois. Une évaluation clinique méticuleuse est nécessaire si Penthrox doit être utilisé plus d'une fois tous les 3 mois.
Dépression du système cardiovasculaire / Utilisation chez les patients âgés
Les effets potentiels sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont des effets de classe connus des anesthésiques halogénés (y compris du méthoxyflurane utilisé à doses élevées pouvant provoquer une anesthésie). Aux doses analgésiques de méthoxyflurane, ces effets de classe ne semblent pas être pertinents. Après l'utilisation de méthoxyflurane en tant qu'analgésique, aucune modification de la pression artérielle systolique dans une même direction n'a été rapportée dans aucun groupe d'âge. Toutefois, le risque pouvant être accru chez les patients âgés présentant une hypotension et une bradycardie, il convient de prendre des précautions chez les patients âgés en cas de chute possible de la tension artérielle.
Effets sur le système nerveux central (SNC)
Penthrox ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments ayant un effet sédatif ou entraînant une dépression respiratoire (voir «Interactions»). Les effets pharmacodynamiques secondaires potentiels sur le SNC tels que la sédation, l'euphorie, l'amnésie, la capacité de concentration limitée, l'altération de la coordination sensorimotrice et les changements d'humeur sont des effets de classe connus des anesthésiques halogénés. L'auto-administration de méthoxyflurane à des doses analgésiques est limitée par des effets sur le SNC tels que la sédation.
De plus, les effets sur le SNC peuvent être un facteur de risque d'abus.
Dépression respiratoire
Des cas de dépression respiratoire ont été rapportés à des doses antalgiques également (voir « Effets indésirables »). La fonction respiratoire doit être surveillée en raison du risque de dépression respiratoire et d'hypoxie.
Utilisation répétée fréquente
Penthrox n'est pas approprié au traitement des accès douloureux transitoires et des exacerbations de la douleur chronique ou de douleurs associées à des épisodes traumatiques répétés et rapprochés, en raison des restrictions relatives au dosage de Penthrox (voir «Posologie/Mode d'emploi») et de la durée du soulagement de la douleur.
Exposition professionnelle
Les professionnels de la santé qui ont des contacts réguliers avec les patients qui utilisent des inhalateurs Penthrox doivent connaître les directives pertinentes en matière de sécurité et de santé au travail pour la manipulation de médicaments inhalés. Pour réduire l'exposition professionnelle au méthoxyflurane, l'inhalateur Penthrox ne doit être utilisé que dans des locaux bien ventilés et toujours avec la chambre de charbon actif qui adsorbe le méthoxyflurane expiré. L'utilisation répétée de l'inhalateur Penthrox sans la chambre de charbon actif crée des risques supplémentaires.
Une élévation des enzymes hépatiques, de l'urée et de l'acide urique sériques a été rapportée chez le personnel des services de maternité, lorsque le méthoxyflurane était autrefois utilisé sans chambre de charbon actif par les patientes dans les salles d'accouchement au moment du travail et de l'accouchement.
La survenue d'effets indésirables transitoires sans gravité tels que des vertiges, des céphalées, des nausées ou un malaise ainsi que des réactions d'hypersensibilité au méthoxyflurane ou à l'excipient présent dans le produit a été rapportée par des professionnels de santé ayant été exposés à Penthrox. Les taux de méthoxyflurane mesurés chez le personnel hospitalier étaient significativement inférieurs à ceux associés à une néphrotoxicité.
Neurotoxicité pédiatrique
Des études précliniques (également chez des fœtus de singe Rhésus) montrent que l'utilisation d'anesthésiques ou de sédatifs qui, comme les fluranes, bloquent les récepteurs NMDA ou potentialisent la transmission GABAergique, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, ce qui peut être associé à des déficits cognitifs persistants. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Butylhydroxytoluène
Penthrox contient l'excipient butylhydroxytoluène (E321), un antioxydant. Le butylhydroxytoluène peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact), ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Des interactions médicamenteuses avec des inducteurs des enzymes hépatiques (par exemple les barbituriques), qui accélèrent le métabolisme du méthoxyflurane et, dans certains cas, ont entraîné une néphrotoxicité, ont été rapportées avec l'administration de méthoxyflurane à des doses élevées ayant un effet narcotique (40–60 ml). Les données sont insuffisantes pour déterminer si l'utilisation d'une dose analgésique de méthoxyflurane après induction enzymatique entraîne une atteinte hépatique.
Le métabolisme du méthoxyflurane est médié par les enzymes du CYP450, en particulier par le CYP2E1, CYP2B6 et, dans une certaine mesure, par le CYP2A6. Les inducteurs enzymatiques (par exemple l'alcool ou l'isoniazide pour le CYP2E1, le phénobarbital ou la rifampicine pour le CYP2A6 et la carbamazépine, l'éfavirenz, la rifampicine ou la névirapine pour le CYP2B6), qui augmentent le métabolisme du méthoxyflurane, peuvent augmenter le risque de toxicité. Par conséquent, leur utilisation concomitante avec le méthoxyflurane doit être évitée.
L'utilisation concomitante de méthoxyflurane et d'autres médicaments connus pour avoir un effet néphrotoxique (p.ex. agents de contraste ou certains antibiotiques) doit être évitée, car elle pourrait avoir un effet néphrotoxique additif. La tétracycline, la gentamicine, la colistine, la polymyxine B et l'amphotéricine B comptent parmi les antibiotiques au potentiel néphrotoxique connu. Après le traitement par le méthoxyflurane, l'utilisation du sévoflurane comme anesthésique doit être évitée car le sévoflurane augmente les taux sériques de fluorure, sachant que la néphrotoxicité du méthoxyflurane est associée à des taux sériques de fluorure élevés.
Interactions pharmacodynamiques
L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central, tels que des opioïdes, des sédatifs ou hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des myorelaxants, des antihistaminiques sédatifs et l'alcool, peut entraîner des effets sédatifs supplémentaires. Lorsque des opioïdes sont administrés en association avec Penthrox, le patient doit être étroitement surveillé.
L'administration concomitante de méthoxyflurane à des doses plus élevées ayant un effet narcotique (40–60 ml) et de médicaments tels que les barbituriques, qui entraînent une diminution du débit cardiaque, a été associée à une réduction de la perfusion rénale et à une augmentation attendue de l'effet rénal.
L'administration de méthoxyflurane à des doses plus élevées ayant un effet narcotique (40–60 ml) a été rapportée comme induisant une cardiodépression, qui peut être augmentée par d'autres principes actifs cardiodépresseurs tels que les bêta-bloquants.
La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Penthrox avec des antagonistes du calcium en raison du risque possible d'effet antihypertensif additif qui a été observé avec d'autres médicaments inhalés de type chimique similaire utilisés à des doses plus élevées ayant un effet anesthésique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données disponibles concernant la toxicité sur la reproduction, issues des études menées chez l'animal avec le méthoxyflurane, sont insuffisantes. Les études expérimentales animales publiées, réalisées avec des anesthésiques/médicaments sédatifs, ont fait état d'effets indésirables sur le développement cérébral au stade précoce (voir «Données précliniques»).
Dans le cas du méthoxyflurane utilisé pour le soulagement de la douleur obstétricale, une dépression respiratoire néonatale a été rapportée dans un cas et a été associée au taux élevé de méthoxyflurane chez le nouveau-né. Lorsque dosé conformément à la posologie recommandée, le méthoxyflurane a montré un effet mineur sur le fœtus.
Penthrox ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Les informations sur le passage du méthoxyflurane dans le lait maternel sont insuffisantes. L'administration du méthoxyflurane doit être réalisée avec prudence chez la mère qui allaite.
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques sur l'effet du méthoxyflurane sur la fertilité. Des données limitées provenant d'études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la morphologie des spermatozoïdes (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Penthrox a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Vertiges, somnolence et étourdissements peuvent survenir après l'administration de méthoxyflurane (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machines en cas de vertiges ou d'étourdissements.
Une inhalation de méthoxyflurane pendant 15 minutes entraîne une altération aiguë mais à court terme des capacités psychomotrices et cognitives, qui est réversible dans les 30 minutes suivant l'arrêt de l'inhalation.

Effets indésirables

Une néphrotoxicité sévère dose-dépendante a été associée au méthoxyflurane lorsque celui-ci était utilisé à des doses élevées pendant des périodes prolongées d'anesthésie. Le méthoxyflurane n'est donc plus utilisé pour l'anesthésie (voir «Mises en garde et précautions»). La dose maximale recommandée pour Penthrox ne doit donc pas être dépassée.
Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: augmentation de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquents: humeur euphorique.
Occasionnels: anxiété, dépression, trouble de l'attention, affect inapproprié, verbigération.
Affections du système nerveux
Très fréquents: vertiges.
Fréquents: céphalées, somnolence, dysgueusie.
Occasionnels: amnésie, dysarthrie, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique.
Affections oculaires
Occasionnels: trouble de la vision.
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur, hypotension, hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Occasionnels: sécheresse buccale, troubles buccaux, prurit buccal, hypersalivation, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: hyperhidrose.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration.
Fréquents: sensation d'ébriété.
Occasionnels: fatigue, sentiment de malaise, frissons, sentiment de relaxation.
Autres incidents isolés liés à l'utilisation du méthoxyflurane pour l'analgésie (en plus des effets indésirables énumérés ci-dessus) et rapportés dans la littérature:
Affections psychiatriques
Humeur changeante, agitation, état confusionnel, dissociation, nervosité.
Affections du système nerveux
Altération de l'état de conscience, nystagmus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Crise d'étouffement, hypoxie, dépression respiratoire.
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité.
Affections hépatobiliaires
Augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, ictère, lésions hépatiques, insuffisance hépatique.
Affections du rein et des voies urinaires
Augmentation des valeurs sériques de l'acide urique, de l'urée et de la créatinine, insuffisance rénale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
À des doses élevées, le méthoxyflurane est un anesthésique, mais à des doses analgésiques (plus faibles), aucun effet anesthésique ne devrait apparaître. Après l'administration de méthoxyflurane, on surveillera chez les patients l'apparition de signes tels que fatigue extrême, y compris perte de connaissance, vertiges, pâleur et relâchement musculaire. Après l'arrêt de l'administration de Penthrox, de tels effets liés au surdosage disparaissent en général rapidement, le plus souvent sans que d'autres interventions soient nécessaires.
Les effets dépresseurs cardio-respiratoires sont des effets de classe connus du méthoxyflurane à forte dose utilisé en anesthésie et d'autres anesthésiques. Ces effets de classe ne semblent pas être pertinents aux doses analgésiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Des dosages élevés de méthoxyflurane entraînent une néphrotoxicité dose-dépendante. Des insuffisances rénales polyuriques ou oliguriques ont été observées plusieurs heures ou plusieurs jours après une administration répétée de doses analgésiques ou anesthésiques de méthoxyflurane.
Traitement
Les patients doivent contrôler leur niveau d'analgésie et interrompre l'inhalation au moyen de l'inhalateur Penthrox s'ils ressentent une somnolence. En cas de sécrétion excessive d'urine après un surdosage, il convient de surveiller les pertes de liquide et d'électrolytes et de les compenser immédiatement.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02BG09
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le méthoxyflurane exerce son effet analgésique n'est pas complètement élucidé. Les facteurs pouvant contribuer à l'effet antalgique du méthoxyflurane incluent les effets sur la substance P et la β-endorphine dans le cerveau.
Pharmacodynamique
Le méthoxyflurane appartient au groupe des hydrocarbures fluorés. La vapeur de méthoxyflurane soulage la douleur lorsqu'elle est inhalée à de faibles doses par le patient conscient.
Lorsque le méthoxyflurane est administré à des doses analgésiques pour soulager la douleur, des vertiges et des étourdissements peuvent survenir et la pression artérielle peut diminuer légèrement, ce qui peut s'accompagner d'une bradycardie. Le rythme cardiaque est habituellement régulier, le méthoxyflurane ne sensibilise le muscle cardiaque à l'adrénaline que de façon minime.
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Penthrox ont été démontrées dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo portant sur le traitement d'urgence des douleurs aiguës chez des patients de plus de 12 ans avec traumatismes légers (plaies ou atteintes physiques telles que fractures, coupures, brûlures, luxations, plaies contondantes fermées ou lésions par corps étrangers) se présentant aux urgences. Le critère d'évaluation primaire était la réduction de la douleur, sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm, entre 5 et 20 minutes contre placebo. Les valeurs de base pour l'évaluation de la douleur étaient en moyenne de respectivement 64,8 mm et 64,00 mm.
L'administration de méthoxyflurane (n=149) avec l'inhalateur Penthrox a entraîné une réduction plus élevée des valeurs d'intensité de la douleur par rapport au groupe sous placebo (n=149) (effet estimé du traitement –15,1 mm; p <0,0001). Deux patients (1,3%) du groupe sous méthoxyflurane, contre 25 patients (16,8%) du groupe sous placebo (p=0,0002) ont demandé l'administration d'une médication d'urgence dans les 20 minutes qui ont suivi le début du traitement. Au total, 126 patients (84,6%) du groupe sous méthoxyflurane, contre 76 patients (51%) du groupe sous placebo ont fait état d'une analgésie après 1 à 10 inhalations. L'évolution des fonctions vitales (fréquence cardiaque, pouls, fréquence respiratoire, pression artérielle, niveau de conscience et température) était comparable dans les deux groupes. Des événements indésirables en rapport avec les résultats d'analyse biochimiques et hématologiques sont survenus pendant le traitement dans le groupe sous méthoxyflurane, mais ils étaient sans lien de causalité avec la médication à l'étude.
Dans une autre étude randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo, des adultes qui avaient besoin d'une analgésie en raison d'une biopsie de moelle osseuse programmée sous anesthésie locale ont reçu du méthoxyflurane avec l'inhalateur Penthrox ou un placebo (dose maximale de 3 ml pour l'un comme pour l'autre). L'intensité de la douleur a été mesurée au moyen d'une échelle de 11 points, en se basant sur l'appréciation des patients pendant l'inhalation, pendant que la biopsie était pratiquée et à la fin de la biopsie. En moyenne (ET), les patients du groupe sous méthoxyflurane (n=49) présentaient une intensité maximale de la douleur plus faible (4,9±2,1 points), que le groupe sous placebo (n=48) (6,0±2,2 points [p=0,011]). Le taux total de fluorure (fluorure inorganique et organique) était significativement plus élevé dans le groupe sous méthoxyflurane que dans le groupe sous placebo (p<0,001), sans que les valeurs maximales n'excèdent 10 μmol/l. Pour toutes les autres fonctions vitales (fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, pression artérielle et température) ainsi que pour les résultats d'analyses biochimiques et hématologiques, aucune différence statistiquement significative n'a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption
Lors de l'utilisation de l'inhalateur Penthrox, la concentration inhalée de méthoxyflurane est d'environ 0,1–0,2% avec l'orifice du diffuseur ouvert, et de 0,2–0,4% avec l'orifice du diffuseur fermé.
Le méthoxyflurane pénètre sous forme de vapeur dans les poumons et, à partir de là, est rapidement transporté dans le sang, ce qui permet une apparition rapide de l'effet analgésique. Dans une étude pharmacocinétique (PK) menée chez des volontaires sains, la courbe de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps a montré une augmentation extrêmement rapide de la concentration plasmatique de méthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d'une dose unique de 3 ml de méthoxyflurane, le profil artériel montrait un tmax médian de 0,25 heure (intervalle: 0,08 – 0,75 heure), une Cmax moyenne de 32,39 µg/ml (ET: 13,546 µg/ml, CV: 41,8%) et une AUC moyenne de 30,54 h.µg/ml (ET: 12,76 µg/ml, CV: 41,8%). Le profil veineux comportait un tmax médian de 0,21 heure (intervalle: 0,08 - 0,75 heure), une Cmax moyenne de 21,86 µg/ml (ET: 8,62 µg/ml, CV: 39,4%) et une AUC moyenne de 29,30 h.µg/ml (ET: 13,39 µg/ml, CV: 45,7%).
Distribution
Le méthoxyflurane présente un coefficient huile-gaz élevé, c.-à-d. qu'il est hautement lipophile. Le méthoxyflurane a une forte propension à s'accumuler dans les tissus adipeux. Il est ensuite lentement libéré dans l'organisme depuis le réservoir ainsi créé, sur une période de plusieurs jours.
Métabolisme
Le méthoxyflurane est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450, principalement par le CYP2E1, CYP2B6 et le CYP2A6, par déchloration ou o-déméthylation en fluorure libre, en acide oxalique, en acide difluorométhoxyacétique et en acide dichloracétique. A des concentrations supérieures à celles atteintes après inhalation d'une dose analgésique unique de méthoxyflurane, le fluorure libre de même que l'acide oxalique peuvent provoquer des atteintes rénales. Le méthoxyflurane est plus susceptible de se métaboliser que d'autres éthers méthyléthyliques halogénés et possède une plus grande propension à s'accumuler dans les tissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement libéré à partir du réservoir qui s'est formé dans les tissus adipeux et est disponible pendant plusieurs jours pour une biotransformation.
Élimination
Dans l'étude PK menée chez des volontaires sains ayant inhalé 3 ml de méthoxyflurane pendant une heure, on a observé un pic précoce des moyennes des courbes de concentration plasmatique artérielle et veineuse de méthoxyflurane en fonction du temps, suivi d'une élimination rapide du plasma, les concentrations veineuses de méthoxyflurane étant revenues à leur valeur initiale 24 heures après l'administration. Les concentrations artérielles et veineuses du métabolite, le fluorure inorganique, ont augmenté moins rapidement que celles du méthoxyflurane (tmax médian de 1,5 heure) et ont été progressivement éliminées du plasma, des concentrations significatives ayant été mesurées dans le plasma veineux 48 heures après l'administration du méthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d'une dose unique de 3 ml de méthoxyflurane, les demi-vies artérielle et veineuse médianes du méthoxyflurane étaient respectivement de 4,71 heures (intervalle de 2,68 à 8,90 heures) et de 3,16 heures (intervalle de 1,06 à 7,89 heures). Les demi-vies artérielle et veineuse du fluorure inorganique étaient respectivement de 13,39 heures (intervalle de 13,39 à 13,39 heures) et de 33,30 heures (intervalle de 23,50 à 51,20 heures). Les profils PK pour le méthoxyflurane et le fluorure inorganique présentaient une variabilité inter-individuelle élevée.
Environ 60% du méthoxyflurane absorbé est excrété dans l'urine sous forme de fluor organique, de fluorure et d'acide oxalique. Le reste est expiré sous une forme inchangée (19–35%) ou sous forme de dioxyde de carbone.
La chambre contenant le charbon actif peut pratiquement réduire à zéro la concentration de méthoxyflurane expiré après utilisation de 1–2 flacons de Penthrox, ce qui réduit l'exposition passive au médicament.
Cinétique pour certains groupes de patients
Des taux sanguins de fluorure plus élevés peuvent être atteints plus rapidement chez les personnes obèses que chez les personnes non obèses, ainsi que chez les personnes âgées.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration unique et répétée
L'administration de doses anesthésiques élevées de méthoxyflurane à des rats a été associée à des nécroses tubulaires rénales et à un gonflement mitochondrial. Une administration intermittente répétée ou continue de doses sub-anesthésiques de méthoxyflurane (365 mg/kg chez les rats, 310 mg/kg chez les cobayes et 237 mg/kg chez les lapins) pendant 7 h/jour, 5 jours/semaine, et sur une durée totale de 7 semaines, chez des rats, des cobayes ou des lapins n'a pas entraîné d'effets sur les reins. Des modifications hépatiques limitées et, pour la plupart, réversibles ont été observées chez plusieurs espèces (stéatose, augmentation des ALAT/ASAT), y compris à faibles doses.
Dans une étude de 14 jours chez le rat avec inhalation continue de méthoxyflurane pendant 6 heures à une dose allant jusqu'à 792 mg/kg /jour, une vacuolisation minimale des tubules corticaux dans les reins et une vacuolisation centrolobulaire minimale/légère dans le foie ont été observées.
Dans une étude de 14 jours chez le chien avec inhalation continue de méthoxyflurane pendant 90 minutes à une dose allant jusqu'à 407 mg/kg, aucune anomalie rénale n'a été constatée; une accumulation centrolobulaire minimale/légère de glycogène a été observée dans le foie. Dans le groupe traité par une dose élevée, des modifications microscopiques du thymus (atrophie) et de la moelle osseuse (réduction de l'hématopoïèse) ont en outre été observées.
Dans les études susmentionnées, menées chez le rat et le chien, des NOAEL (dose maximale sans effet toxique observable) de 396 mg/kg et 153 mg/kg ont été rapportées. Les NOAEL chez le rat et le chien correspondent à une marge de sécurité de 0,3 fois sur la base des données de l'AUC par rapport à la dose clinique maximale proposée de 6 ml/jour. Ces effets rénaux et hépatiques ont cependant été observés avec des administrations répétées sur 14 jours si bien que l'exposition totale est supérieure à celle attendue lors d'une utilisation clinique normale du produit.
Mutagénicité
Le test d'Ames et le test du micronoyau in vitro n'ont révélé aucun signe de génotoxicité du méthoxyflurane.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme n'a été menée sur la cancérogénécité du méthoxyflurane chez les souris et/ou les rats. Deux études à court terme ont été menées sur des souris et n'ont mis en évidence aucune propriété cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
Chez la souris, le méthoxyflurane n'a aucune influence sur les spermatozoïdes. Dans des études sur des souris et des rats, le méthoxyflurane a passé la barrière placentaire, mais aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été observé. Après une administration répétée sur une durée de 9 jours, un retard du développement fœtal a cependant été observé (poids du fœtus diminué et ossification diminuée). La NOAEL (dose maximale sans effet toxique observable) pour le développement embryo-fœtal est de 0,006% (104 mg/kg, 4 heures/jour) chez la souris et de près de 0,01% (245 mg/kg, 8 heures/jour) chez le rat.
Comme Penthrox n'est pas destiné à une utilisation quotidienne, le risque de retard de développement fœtal est considéré comme minime.
Des études publiées chez l'animal (y compris chez des primates) à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée ont montré que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement, ce qui peut être associé à des déficits cognitifs persistants. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Utiliser immédiatement l'inhalateur Penthrox une fois préparé. A usage unique pour un seul patient.
Remarques concernant la manipulation
1.S'assurer que la chambre de charbon actif est insérée dans l'orifice du diffuseur sur le haut de l'inhalateur Penthrox.

2.Dévisser le bouchon du flacon à la main.

On peut également utiliser la base de l'inhalateur Penthrox pour desserrer le bouchon en effectuant un demi-tour. Séparer l'inhalateur du flacon et retirer le bouchon du flacon à la main.

3.Incliner l'inhalateur Penthrox à 45° avec l'embout buccal vers le bas et verser la totalité du contenu d'un flacon de Penthrox dans la partie inférieure de l'inhalateur tout en le faisant tourner.

4.Mettre la dragonne autour du poignet du patient. Le patient inhale à travers l'embout buccal de l'inhalateur Penthrox jusqu'à l'obtention d'un effet analgésique. Les premières inspirations doivent être légères, puis le patient peut respirer normalement à travers l'inhalateur.

5.Le patient doit expirer dans l'inhalateur Penthrox. La vapeur expirée passe à travers la chambre contenant le charbon actif, où le méthoxyflurane expiré est adsorbé, afin que les personnes dans l'entourage du patient ne soient pas exposées au méthoxyflurane.

6.Pour obtenir un effet analgésique plus important, le patient peut boucher avec son doigt l'orifice du diffuseur sur la chambre de charbon actif pendant l'inhalation.

7.Il convient d'indiquer au patient d'inhaler de façon intermittente pour atteindre une analgésie adéquate. Une inhalation continue réduira la durée d'utilisation. Il convient d'administrer la dose minimale efficace pour obtenir l'analgésie.

Si un effet analgésique plus important est nécessaire après épuisement du méthoxyflurane du premier flacon, un deuxième flacon de 3 ml peut être utilisé avec le même inhalateur en répétant la procédure décrite ci-dessus à partir de l'étape 2. Il n'est pas nécessaire de remplacer la chambre de charbon actif. Il est également possible d'utiliser un deuxième inhalateur préparé à partir d'un nouvel emballage combiné en suivant la procédure décrite à partir de l'étape 1.
8.Refermer le flacon de Penthrox avec le bouchon après avoir chargé l'inhalateur.
Mettre l'inhalateur Penthrox et le flacon usagés dans le sac en plastique joint à l'emballage, qui doit être fermé hermétiquement et jeté en respectant les précautions d'usage.

Numéro d’autorisation

66533 (Swissmedic)

Présentation

Emballage combiné contenant un flacon de 3 ml, un inhalateur Penthrox et une chambre de charbon actif (emballage de 1 ou 10 unités) [B]
Flacon de 3 ml (emballage de 10 unités) [B]

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Mise à jour de l’information

Octobre 2023