Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF03
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
L'expression du ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui dissimule les tumeurs et les protège contre le système immunitaire. Le PD-L1 peut être activé par des signaux inflammatoires (p.ex. IFNγ) et exprimé sur les cellules tumorales comme sur les cellules immunitaires associées à la tumeur dans le micro-environnement tumoral. Le PD-L1 inhibe le fonctionnement des lymphocytes T et leur activation par le biais de son interaction avec le PD-1 et la protéine CD80 (B7-1). En se fixant à leurs récepteurs, le PD-L1 diminue l'activité et la multiplication des lymphocytes T, ainsi que la production de cytokine.
Le durvalumab est un anticorps monoclonal à forte affinité de liaison, entièrement humanisé, de la sous-classe d'immunoglobuline de type G1 kappa (IgG1κ) qui inhibe de manière sélective l'interaction du PD-L1 avec le PD-1 et la CD80 (B7-1), sans toutefois influer sur l'interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab ne provoque aucune cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). L'inhibition sélective des interactions PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 accroît la réponse immunitaire antitumorale. Cette réponse antitumorale peut entraîner l'élimination des tumeurs.
Dans des études précliniques, l'inhibition du PD-L1 a induit une activation accrue des lymphocytes T et une réduction de la taille des tumeurs.
Efficacité clinique
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) – Étude PACIFIC
Sur la base de la relation modélisée entre l'exposition et l'efficacité/la sécurité, étayée par des données cliniques limitées, aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour les posologies d'Imfinzi de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 1500 mg toutes les 4 semaines chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.
L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début du traitement à l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. 92% des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (< 65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut d'expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263).
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70%), âge ≥65 ans (45%), caucasiens (69%), asiatiques (27%), autres (4%), fumeurs (16%), anciens fumeurs (75%) et non-fumeurs (9%), score OMS/ECOG de 0 (49%), score OMS/ECOG de 1 (51%). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (53 %), stade IIIB (45%), sous-groupes histologiques de types squameux (46%), non squameux (54%).
Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) sous Imfinzi vs placebo.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe Imfinzi comparativement au groupe placebo [risque relatif (RR) = 0,68 (IC à 95%: 0,53 à 0,87), p = 0,00251]. Au moment de l'analyse provisoire de la SG (22 mars 2018), la durée médiane de suivi était de 25,2 mois; 299 patients (183 (38,4%) dans le groupe durvalumab et 116 patients (48,9%) dans le groupe placebo) étaient décédés. La survie globale médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe durvalumab; dans le groupe placebo, elle était de 28,7 mois selon l'estimation de Kaplan-Meier. La survie globale après 24 mois était de 66,3% dans le groupe Imfinzi et de 55,6% dans le groupe placebo.
Au moment de l'actualisation des données au bout du suivi de 5 ans, 23 nouveaux événements SG au total ont été rapportés depuis la deuxième analyse du suivi SG (au total 419 décès [264 dans le groupe Imfinzi et 155 dans le groupe placebo]). Le bénéfice de survie d'Imfinzi par rapport au placebo était cohérent avec l'analyse primaire SG avec une réduction du risque de mortalité de 28% par rapport au placebo [HR = 0,72 (IC à 95%: 0,59-0,89)]. L'estimation de Kaplan-Meier de la SG médiane était de 29,1 mois dans le groupe placebo par rapport à 47,5 mois dans le groupe Infimzi. Les taux de survie globale estimés étaient de 42,9% pour le groupe Imfinzi et 33,4% pour le groupe placebo.
À la date de l'analyse intermédiaire (13 février 2017) par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe Imfinzi comparé au groupe placebo [RR = 0,52 (IC à 95%: 0,42 à 0,65), p < 0,0001]. À cette date, 371 patients (214 (45,0%) dans le groupe durvalumab et 157 (66,2%) dans le groupe placebo présentaient une progression de la maladie ou étaient décédés1. La SSP médiane selon l'estimation de Kaplan-Meier a été de 16,8 mois dans le groupe Imfinzi et de 5,6 mois dans le groupe placebo. La SSP à 12 mois a été de 55,9% dans le groupe Imfinzi et de 35,5% dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2 % dans le groupe Imfinzi et de 27,0% dans le groupe placebo. Des améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés (groupe ethnique, âge, sexe, statut tabagique, statut de mutation de l'EGFR et histologie).
Au moment de l'analyse du suivi de 5 ans (11 janvier 2021) basée sur les évaluations de la SSP par un comité d'examen central indépendant conformément à RECIST 1.1, le bénéfice de SSP [HR: 0,55 (IC à 95%: 0,45-0,68)] constaté dans le groupe Imfinzi était cohérent avec l'analyse primaire de la SSP [HR: 0,52: (IC à 95%: 0,42-0,65)]. L'estimation de Kaplan-Meier de la SSP médiane s'élevait à 16,9 mois dans le groupe durvalumab (IC à 95%: 13,0-23,9) par comparaison avec 5,6 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 4,8-7,7).
Dans le groupe traité par Imfinzi, un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 21 patients (4,4%), et un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 14 patients (6,0%) du groupe placebo.
Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupe en fonction de l'expression du PD-L1
Sur les 713 patients randomisés de l'étude PACIFIC, 451 (63%) ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression du PD-L1. Parmi les 451 échantillons, 33% présentaient une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1%, 67% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%, 32% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 - < 25%, 35% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25%.
Les analyses post-hoc en sous-groupes ont été effectuées afin d'évaluer l'efficacité dans les cas supplémentaires présentant des niveaux d'expression tumorale PD-L1 (< 1%, ≥1%, 1 à < 25%) qui n'étaient pas prévus dans le plan d'analyse statistique.
SSP:
Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1%), le RR de la SSP était de 0,73; IC à 95%: 0,48 à 1,11.
Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 sur les cellules tumorales inconnu), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1% RR: 0,46; IC à 95%: 0,33 à 0,64; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales jusqu'à < 25% RR: 0,49; IC à 95%: 0,30 à 0,80; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% RR: 0,41; IC à 95%: 0,26 à 0,65; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,83).
SG:
Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1%), le RR de la SG était de 1,36; IC à 95%: 0,79 à 2,34.
Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1% RR: 0,53; IC à 95%: 0,36 à 0,77; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 à < 25% RR: 0,60; IC à 95%: 0,35 à 1,03; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% RR: 0,46; IC à 95%: 0,27 à 0,78; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,62; IC à 95%: 0,43 à 0,89.
CPNPC résécable – étude AEGEAN
AEGEAN est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité d'Imfinzi en association avec une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, suivis d'une monothérapie par Imfinzi après l'opération chez les patients présentant un CPNPC résécable (stade IIA à stade IIIB (N2) chez certains patients [AJCC, 8e édition]). Des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde documenté sans exposition antérieure à une immunothérapie, présentant un indice de performance OMS/ECOG de 0 ou 1 et au moins une lésion cible selon les critères RECIST 1.1. ont été inclus dans l'étude. Le niveau d'expression tumorale PD-L1 a été confirmé par le test Ventana PD-L1 (SP263) avant la randomisation.
Les patients présentant une maladie auto-immune active ou un antécédent documenté de maladie auto-immune ou ayant utilisé des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ont été exclus de l'étude. Étaient exclus de l'étude les patients dont l'opération planifiée était une résection segmentaire, une résection cunéiforme ou (après une modification du protocole) une pneumonectomie. Les opérations réalisées pendant l'étude ont été effectuées dans le cadre du traitement standard et pouvaient comporter une pneumonectomie. Après une modification du protocole, aucun patient atteint de tumeurs T4 avec invasion du diaphragme, invasion médiastinale, invasion du cœur, invasion des gros vaisseaux, de la trachée, du nerf laryngé récurrent, de l'œsophage ou de la carène n'a plus été inclus ultérieurement dans l'étude. Les patients atteints de mutations de l'EGFR connues ou de réarrangements de l'ALK ont été exclus de la population de l'étude pour l'analyse de l'efficacité (analyse en intention de traiter modifiée [ITTm]).
La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (stade II vs stade III) et du niveau d'expression PD-L1 (TC < 1 % vs TC ≥1 %).
Dans l'étude AEGEAN, 802 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir le traitement périopératoire par Imfinzi (bras 1) ou le placebo (bras 2) en association avec une chimiothérapie néoadjuvante. Le crossover entre les bras de l'étude n'était pas autorisé. L'analyse de l'efficacité a été effectuée sur la base de 740 patients dans la population ITTm.
·Bras 1: Imfinzi 1500 mg + chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 4 cycles avant l'opération, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 12 cycles après l'opération.
·Bras 2: placebo + chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 4 cycles avant l'opération, suivis du placebo toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 12 cycles après l'opération.
Le choix de la chimiothérapie standard en tenant compte de l'histologie était à la discrétion de l'investigateur. En cas de tumeurs épidermoïdes: carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (200 mg/m2) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum ou cisplatine (75 mg/m2) le jour 1 et gemcitabine (1250 mg/m2) les jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum. L'utilisation de carboplatine (ASC 5) associé à la gemcitabine (au lieu du cisplatine) était autorisée chez les patients présentant des comorbidités ou qui, selon le jugement de l'investigateur, ne toléraient pas le cisplatine. En cas de tumeurs non épidermoïdes: pémétrexed (500 mg/m2) et cisplatine (75 mg/m2) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum ou pémétrexed (500 mg/m2) et carboplatine (ASC 5) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pendant 4 cycles au maximum. En cas de mauvaise tolérance, les patients ont pu passer du traitement par le cisplatine au traitement par le carboplatine à tout moment de l'étude (lorsqu'ils étaient éligibles à ce traitement).
Les patients qui avaient subi une opération avec des marges de résection R0/R1 ont pu poursuivre le traitement adjuvant.
Une évaluation de la tumeur selon les critères RECIST 1.1 a été effectuée à l'inclusion et au terme de la phase néoadjuvante (avant l'opération). Le premier examen postopératoire CT/IRM du thorax et de l'abdomen (y compris de la totalité du foie et des deux glandes surrénales) a été effectué 5 semaines ± 2 semaines après et avant l'opération, mais à une date aussi proche que possible de l'instauration du traitement adjuvant. Ensuite, des évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 12 semaines (en fonction de la date de l'opération) jusqu'à la semaine 48, toutes les 24 semaines (en fonction de la date de l'opération) jusqu'à la semaine 192 (env. 4 ans) et ensuite toutes les 48 semaines (en fonction de la date de l'opération) jusqu'à la progression de la maladie (PM) confirmée radiologiquement selon les critères RECIST 1.1, jusqu'à la révocation du consentement ou jusqu'au décès.
Le statut de survie a été contrôlé 2, 3 et 4 mois après la fin du traitement, ensuite tous les 2 mois jusqu'au mois 12 puis tous les 3 mois.
Les critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la réponse pathologique complète (RPC) conformément à un examen pathologique central en aveugle ainsi que la survie sans événements (SSE) conformément à une évaluation centrale indépendante en aveugle (BICR). Les critères d'évaluation secondaires principaux étaient la réponse pathologique majeure (RPM) conformément à un examen pathologique central en aveugle, la survie sans maladie (SSM) conformément à une BICR et la survie globale (SG). D'autres objectifs d'efficacité secondaires étaient la SSE (population de l'analyse PD-L1-TC ≥1 %) et la RPC (population de l'analyse PD-L1-TC ≥1 %).
Lors de l'analyse intermédiaire planifiée de la RPC, l'étude a atteint la limite prédéfinie pour la déclaration de la signification statistique pour la RPC et la RPM. Par la suite, lors de la première analyse intermédiaire planifiée de la SSE, l'étude a atteint sa limite prédéfinie pour la déclaration de la signification statistique pour la SSE.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient équilibrées dans les deux bras de l'étude (366 patients dans le bras 1 et 374 patients dans le bras 2 de la population ITTm). Les caractéristiques initiales démographiques et spécifiques à la maladie de la population pour l'analyse de l'efficacité (ITTm) étaient les suivantes: hommes (71,6 %), femmes (28,4 %), âge ≥65 ans (51,6 %), âge médian 65 ans (fourchette: 30 à 88 ans), score OMS/ECOG-PS 0 (68,4 %), score OMS/ECOG-PS 1 (31,6 %), blancs (53,6 %), asiatiques (41,5 %), noirs ou afro-américains (0,9 %), amérindiens ou indigènes d'Alaska (1,4 %), autre origine (2,6 %), hispaniques ou latino-américains (16,1 %), non hispaniques ou non latino-américains (83,9 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (85,5 %), non-fumeurs (14,5 %), histologie épidermoïde (48,6 %) et histologie non épidermoïde (50,7 %), stade II (28,4 %), stade III (71,6 %), niveau d'expression PD-L1 TC ≥1 % (66,6 %), niveau d'expression PD-L1 TC < 1 % (33,4 %). Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la population ITTm étaient comparables à celles de la population ITT, à l'exception de l'absence de patients présentant des mutations de l'EGFR connues ou des réarrangements de l'ALK.
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSE [HR = 0,68 (IC à 95 %: 0,53; 0,88), p = 0,003902] dans le bras Imfinzi par comparaison avec le bras placebo. En outre, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RPC [différence des proportions 12,96 % (IC à 95 %: 8,67, 17,57)] dans le bras Imfinzi par comparaison avec le bras placebo. Les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas suffisamment matures au moment de l'analyse de la SSE. Voir Tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'efficacité de l'étude AEGEAN (ITTm)

a Les résultats se basent sur l'analyse intermédiaire de la SSE préplanifiée et l'analyse finale de la RPC/RPM (DCO: 10 novembre 2022) qui a été effectuée 46,3 mois après le début de l'étude.
b Basée sur une analyse intermédiaire de la RPC prédéfinie (DCO: 14 janvier 2022), chez n = 402, le taux deRPC était statistiquement significatif (p = 0,000036) par comparaison avec le niveau de signification de 0,0082 %.
c Basée sur une analyse intermédiaire de la RPM prédéfinie (DCO: 14 janvier 2022), chez n = 402, le taux de RPM était statistiquement significatif (p = 0,000002) par comparaison avec le niveau de signification de 0,0082 %.
d La valeur p bilatérale pour la RPC et la RPM a été calculée sur la base d'un test CMH stratifié. La valeur p bilatérale pour la SSE a été calculée sur la base d'un test du log-rank stratifié. Les facteurs de stratification étaient le PD-L1 et le stade de la maladie.
La limite pour la déclaration de la signification statistique pour chacun des critères d'évaluation de l'efficacité a été déterminée par une fonction de dépense alpha selon la méthode de Lan et DeMets voisine d'une approche de O'Brien et Flemming (SSE = 0,9899 %, RPC = 0,0082 %, RPM = 0,0082 %, bilatéral).
Au moment de la DCO le 14 août 2023, la maturité concernant la survie globale (SG) était de 28,6 % (212 événements de SG). Dans le sous-groupe PD-L1 TC <1 % de la population ITTm, 27 patients (22,1 %) dans le bras Imfinzi + chimiothérapie et 39 patients (31,2 %) dans le bras placebo + chimiothérapie étaient décédés. Dans le sous-groupe PD-L1 TC ≥1 %, 72 patients (29,5 %) et 74 patients (29,7 %) étaient décédés dans le bras de l'étude respectif.
Cancer du poumon à petites cellules à un stade limité (LS-SCLC) – Étude ADRIATIC
Dans l'étude ADRIATIC, l'efficacité d'Imfinzi a été évaluée avec ou sans trémélimumab. L'étude ADRIATIC était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique sur 730 patients atteints de LS-SCLC confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques (stade I à III conformément à la 8e édition de l'AJCC), dont la maladie n'a pas progressé après une chimioradiothérapie concomitante. Les patients de stade I ou II devaient être inopérables, comme constaté par l'investigateur. Les patients ont subi 3 à 4 cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine, soit avec 60 à 66 Gy une fois par jour (QD) pendant 6 semaines, soit avec 45 Gy deux fois par jour (BID) pendant 3 semaines, 1 à 42 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Une irradiation crânienne prophylactique (PCI) a pu être réalisée à la discrétion de l'investigateur après la fin de la chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
Les patients exclus étaient les patients présentant une maladie auto-immune active ou un antécédent documenté d'une maladie auto-immune dans les 5 années précédant le début de l'étude, des antécédents d'immunodéficience primaire active, de pneumonite de grade ≥2, de tuberculose active, d'hépatite B ou C ou d'infection par le VIH, les patients présentant une pneumopathie interstitielle, les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement par Imfinzi ainsi que les patients avec métastases cérébrales, compression de la colonne vertébrale ou antécédent de carcinomatose leptoméningée. Les patients présentant une histologie mixte de CPPC et de CPNPC ont également été exclus de l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (I/II ou III) et PCI (oui ou non). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et répartis dans les groupes de traitement suivants:
·Bras 1: 1500 mg d'Imfinzi + placebo toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1500 mg d'Imfinzi toutes les 4 semaines.
·Bras 2: placebo + deuxième placebo toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis d'un placebo toutes les 4 semaines.
·Bras 3: 1500 mg d'Imfinzi + 75 mg de trémélimumab toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1500 mg d'Imfinzi toutes les 4 semaines.
Après que 600 patients ont été randomisés au total dans les trois bras de l'étude, les patients suivants ont été randomisés selon un rapport 1:1 et répartis dans les bras 1 et 2. Ils ont reçu soit 1500 mg d'Imfinzi toutes les 4 semaines soit un placebo toutes les 4 semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant 24 mois au plus. Des évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 72, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 96 et ensuite toutes les 24 semaines.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l'étude. Les données démographiques initiales et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion dans les groupes Imfinzi et placebo étaient: hommes (69,1 %), âge ≥65 ans (39,2 %), blancs (50,4 %), noirs ou afro-américains (0,8 %), asiatiques (47,5 %), autre origine (1,3 %), hispaniques ou latino-américains (4,2 %), fumeurs actuels (22,3 %), anciens fumeurs (68,5 %), non-fumeurs (9,2 %), score OMS/ECOG-PS 0 (48,7 %), score OMS/ECOG-PS 1 (51,3 %), stade I (3,6 %), stade II (9,1 %), stade III (87,4 %).
Avant la randomisation, tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (66,2 % cisplatine + étoposide, 33,8 % carboplatine + étoposide); 72,1 % des patients ont reçu une RT QD (dont 92,4 % avec ≥60 - ≤66 Gy QD); 27,9 % ont reçu une RT BID (dont 96,6 % avec 45 Gy BID) et 53,8 % des patients ont reçu une PCI. La réponse à la CRT était comme suit: réponse complète (12,3 %), réponse partielle (73,8 %), maladie stable (14,0 %).
Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude ont été la SG et la SSP sous Imfinzi vs placebo. Les critères d'évaluation secondaires ont été l'ORR sous Imfinzi vs placebo. L'évaluation de la SSP et de l'ORR était effectuée par BICR selon RECIST v1.1.
Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SG pour Imfinzi par comparaison avec le placebo [HR = 0,73 (IC à 95 %: 0,569, 0,928), p=0,01042]. L'étude a en outre montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP pour Imfinzi par comparaison avec le placebo [HR = 0,76 (IC à 95 %: 0,606, 0,950), p=0,01608]. Voir Tableau 4.
Tableau 4. Données d'efficacité de l'étude ADRIATIC

a La durée médiane du suivi de SG chez les patients censurés a été de 37,19 mois dans le groupe Imfinzi et de 37,24 mois dans le groupe placebo.
b Calculé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. IC de la médiane généré sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley.
c L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié; tous deux ajustés pour le traitement par PCI.
d Valeur p se basant sur les résultats de l'analyse intermédiaire préplanifiée. Sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour la SG était de 0,01679 pour un alpha global de 4,5 % et pour la SSP de 0,02805 pour un alpha global de 5 % (Lan et DeMets, 1983).
e Évalué par un BICR conformément à RECIST v1.1.
f L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié; tous deux ajustés en fonction du statut TNM et pour le traitement par PCI.
g Sur la base d'un sous-groupe de l'ensemble d'analyse global avec une maladie mesurable à l'inclusion conformément à RECIST v1.1; Imfinzi (n = 175), placebo (n = 169).
Les améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients traités par Imfinzi par rapport aux patients ayant reçu le placebo étaient globalement cohérentes sur l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés.
Cancer du poumon à petites cellules avancé (ES-SCLC) – Étude CASPIAN
L'efficacité d'Imfinzi associé à l'étoposide et soit au carboplatine soit au cisplatine chez les patients ES-SCLC naïfs de traitement a été évaluée dans CASPIAN, une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, avec contrôle actif. L'état de santé général selon WHO/ECOG des patients admissibles était de 0 ou 1 avec un poids corporel >30 kg; ils étaient éligibles à une chimiothérapie à base de platine comme traitement de première ligne du SCLC et avaient une espérance de vie ≥12 semaines. Les patients avec métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées, les patients avec au moins une lésion cible selon RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire suffisante étaient également éligibles. Le choix des sels de platine était laissé à la discrétion de l'investigateur compte tenu de la clairance de la créatinine calculée. Les patients exclus étaient les patients avec antécédents de radiothérapie thoracique ou une radiothérapie thoracique de consolidation planifiée; intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant la première dose; maladie intercurrente non contrôlée; carcinomatose leptoméningée; antécédents d'immunodéficience primaire active; maladie auto-immune y compris syndrome paranéoplasique (SNP); maladie auto-immune active ou documentée ou maladies inflammatoires; utilisation d'immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours avant la première administration du traitement, à l'exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques; infection active, y compris la tuberculose, l'hépatite B ou C, ou le VIH et patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement par Imfinzi ou devant le recevoir.
La randomisation était stratifiée en fonction du traitement à base de platine prévu au cycle 1 (carboplatine ou cisplatine).
L'évaluation de l'efficacité en cas d'ES-SCLC était basée sur une comparaison entre les groupes:
·Imfinzi 1500 mg et, selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m2) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m2) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
·Selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m2) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m2) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant jusqu'à 6 cycles. Irradiation crânienne prophylactique (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) après la fin de la chimiothérapie, à la discrétion de l'investigateur.
L'administration d'Imfinzi en monothérapie était également autorisée après une progression de la maladie dans la mesure où le patient était cliniquement stable et qu'un bénéfice clinique pouvait être attendu de l'avis de l'investigateur.
Les évaluations des tumeurs ont eu lieu 6 et 12 semaines après la randomisation et toutes les 8 semaines ensuite jusqu'à constatation objective et confirmée d'une progression de la maladie. Le statut de survie était contrôlé tous les 2 mois après la fin du traitement.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie globale (OS) sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule. Le critère d'évaluation secondaire principal était la survie sans progression (PFS). Les autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR), les jalons OS et PFS ainsi que les Patient Reported Outcomes (PRO). L'évaluation de la PFS et de l'ORR était effectuée par l'investigateur selon RECIST v1.1.
Une analyse intermédiaire (primaire) planifiée a montré qu'Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie avait atteint le critère principal de l'OS. Les résultats sont résumés ci-dessous.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées dans les deux groupes (268 patients dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 269 patients dans le groupe chimiothérapie). Au début de l'étude, la population totale présentait les caractéristiques suivantes: homme (69,6%), âge ≥65 ans (39,6%), âge médian 63 ans (extrêmes: 28 à 82 ans), caucasiens (83,8%), asiatiques (14,5%), noirs ou afro-américains (0,9%), autres (0,6%), non hispaniques ou latino-américains (96,1%), fumeur actuel ou ancien fumeur (93,1%), non fumeur (6,9%), score 0 WHO/ECOG-PS (35,2%), score 1 WHO/ECOG-PS (64,8%), stade IV 90,3%, 24,6% des patients ont reçu du cisplatine et 74,1% du carboplatine. Dans le groupe chimiothérapie, 56,8% des patients ont reçu 6 cycles de chimiothérapie et 7,8% une PCI.
L'analyse primaire de l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule [HR=0,73 [IC à 95%: 0,591, 0,909], p=0,0047]. La survie globale médiane était de 13,0 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie (IC à 95%: 11,5, 14,8) et de 10,3 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 9,3, 11,2). 336 patients sont décédés (155 (57,8%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 181 [67,3%] dans le groupe chimiothérapie). La survie globale après 12 resp. 18 mois était de 53,7% resp. 33,9% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 39,8% resp. 24,7% dans le groupe chimiothérapie.
Dans l'analyse du suivi au long cours avec une période de suivi médiane de 39,3 mois, une amélioration durable de la SG [HR=0,71 (IC à 95%: 0,595; 0,858)] sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule a également été mise en évidence. La SG médiane s'élevait à 12,9 mois (IC à 95%: 11,3; 14,7) dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et à 10,5 mois (IC à 95%: 9,3; 11,2) dans le groupe chimiothérapie. 469 patients sont décédés (221 [82,5%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 248 [92,2%] sous chimiothérapie seule). La SG au bout de 24 mois et 36 mois était de 22,9% et 17,6% respectivement dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 13,9% et 5,8% respectivement dans le groupe chimiothérapie.
Une amélioration de la PFS par rapport à la chimiothérapie seule a été constatée sous Imfinzi + chimiothérapie [HR=0,78 (IC à 95%: 0,645, 0,936) valeur de p nominale = 0,0078]. 459 patients ont présenté une progression ou sont décédés (226 (84,3%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 233 (86,6%) dans le groupe chimiothérapie). La PFS médiane était de 5,1 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 5,4 mois dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 6 mois était de 45,4% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 45,6% dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 12 mois était de 17,5% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 4,7% dans le groupe chimiothérapie.
L'ORR était de 67,9% (182/268) dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 57,6% (155/269) dans le groupe chimiothérapie. Il y a eu 6 cas de réponse complète dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 2 cas dans le groupe chimiothérapie.
Analyse des sous-groupes
L'amélioration de l'OS chez les patients traités par Imfinzi + chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule était observée de manière cohérente pour les différents sous-groupes en fonction de la démographie, de la région géographique, de l'utilisation du carboplatine ou du cisplatine et des sous-groupes préspécifiés de caractéristiques de la maladie.
Analyse exploratoire des sous-groupes en fonction de l'expression de PD-L1
Des analyses exploratoires limitées relatives à l'expression de PD-L1 ont été réalisées rétrospectivement dans le tissu tumoral avec le test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC et comprenaient les données des cellules immunitaires (IC) et tumorales (TC) (52,3% de l'ensemble d'analyse). Le statut PD-L1 des TC a été déterminé par coloration membranaire sur fond tandis que le statut de PD-L1 des IC était déterminé par coloration sur fond des IC associés à la tumeur. La prévalence de l'expression de PD-L1 est faible, tandis qu'une expression positive de PD-L1 (≥1%) n'a été observée que chez 25,8% des IC et 5,7% des TC.
Dans le sous-groupe IC, les résultats de l'analyse finale ont montré une OS avec un HR de 0,64 (IC à 95%: 0,473, 0,855) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% IC) et une OS avec un HR de 0,59 (IC à 95%: 0,342, 1,019) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% IC). Dans le sous-groupe TC, les résultats de l'analyse finale ont montré une OS avec un HR de 0,62 (IC à 95%: 0,475, 0,810) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% TC) et une OS avec un HR de 0,75 (IC à 95%: 0,238, 2,269) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% TC). Dans l'ensemble, ces données n'ont pas montré de relation claire entre le statut de PD-L1 et l'efficacité relative à l'OS.
Cancer des voies biliaires – Étude TOPAZ-1
TOPAZ-1 était une étude conçue pour évaluer l'efficacité d'Imfinzi en association avec la gemcitabine et le cisplatine. TOPAZ-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique incluant 685 patients atteints d'un cancer des voies biliaires localement avancé ou métastatique confirmé par examen histologique et présentant un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ayant développé une récidive plus de 6 mois après la chirurgie et/ou la fin d'un traitement adjuvant étaient également inclus. Les patients devaient présenter au moins une lésion cible selon les critères RECIST v1.1 et une fonction organique et médullaire adéquate.
L'étude excluait les patients ayant un carcinome de l'ampoule de Vater (carcinome papillaire), des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures, une infection par le VIH ou d'autres infections actives (y compris une tuberculose ou une hépatite C) ou les patients recevant actuellement ou ayant reçu un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose d'Imfinzi.
La randomisation a été stratifiée selon le statut de la maladie et la localisation de la tumeur primitive.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et répartis dans les groupes de traitement suivants:
·bras 1: Imfinzi 1500 mg administrés par voie intraveineuse le jour 1 + gemcitabine 1000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré les jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou
·bras 2: placebo administré par voie intraveineuse le jour 1 + gemcitabine 1000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré les jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis d'un placebo toutes les 4 semaines aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines après la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à progression objective confirmée de la maladie.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la SG, le critère d'évaluation secondaire principal était la SSP. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient l'ORR, la durée de réponse (DdR) et les données issues des questionnaires d'autoévaluation du patient (Patient Reported Outcomes (PRO)). La SSP, l'ORR et la DdR ont été évalués par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.
Les caractéristiques démographiques et de la maladie au début de l'étude étaient équilibrées entre les deux bras de l'étude (341 patients dans le bras 1 et 344 patients dans le bras 2). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes: hommes (50,4%), âge <65 ans (53,3%), blancs (37,2%), asiatiques (56,4%), noirs ou afro-américains (2,0%), autres (4,2%), non hispaniques ou latino-américains (93,1%), ECOG PS 0 (49,1%), vs PS 1 (50,9%), localisation de la tumeur primitive: cholangiocarcinome intrahépatique (55,9%), cholangiocarcinome extrahépatique (19,1%) et carcinome de la vésicule biliaire (25,0%), statut de la maladie: récidive (19,1%) vs non résécable initialement (80,7%), métastatique (86,0%) vs localement avancée (13,9%).
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan et DeMets, 1983) [HR = 0,80 (IC à 95%: 0,66, 0,97), p = 0,021 pour la SG et HR = 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), p = 0,001 pour la SSP]. La maturité pour la SG était de 61,9% et la maturité pour la SSP était de 83,6%. Les résultats de cette analyse pour la SSP sont présentés dans le Tableau 5.
Une analyse de suivi supplémentaire de la SG a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 76,9%. Le HR pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,64, 0,91) et la survie médiane était de 12,9 mois (IC à 95%: 11,6, 14,1). Les résultats de cette analyse pour la SG sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1

a Calculé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. IC de la médiane généré sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley.
b L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié, tous deux ajustés en fonction du statut de la maladie et de la localisation de la tumeur primitive.
c Valeur p se basant sur les résultats de l'analyse intermédiaire préplanifiée. Sur la base d'une fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec une limite de type Pocock et le nombre réel d'événements observés.
Une analyse a été réalisée en sous-groupes selon la région géographique, se basant sur les patients qui ont été randomisés dans des centres d'essais cliniques en Asie (178 patients pour durvalumab + gem/cis et 196 patients pour placebo + gem/cis), mais aussi sur des patients randomisés dans des centres d'essai cliniques répartis dans le monde entier (163 patients, resp. 148 patients). Le hazard ratio pour la SG (IC à 95%) était de 0,68 (0,54, 0,85) en Asie et de 0,91 (IC à 95%: 0,70, 1,18) dans le reste du monde (voir Figures 1 et 2).
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier pour la SG en Asie (DCO: 25 févr. 2022)

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans le reste du monde (DCO: 25 févr. 2022)