Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été évaluée pour Imfinzi en monothérapie et en association avec une chimiothérapie. La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été testée chez 2903 patients présentant des tumeurs solides à des doses comprises entre 0,1 et 20 mg/kg, administrées toutes les 2, 3 ou 4 semaines. ll n'a pas été observé de différence cliniquement significative entre la PK du durvalumab administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.
Absorption
L'exposition PK a augmenté plus fortement que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥3 mg/kg.
Distribution
L'équilibre a été atteint à 16 semaines environ. D'après l'analyse de la population PK, qui a inclus 1'878 patients dans la plage posologique de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 15 mg/kg toutes les 3 semaines et de 20 mg/kg toutes les 4 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 5,64 l.
Métabolisme
Le métabolisme du durvalumab n'a pas été déterminé. Le durvalumab étant un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humanisé, on s'attend à ce qu'à l'instar de l'IgG endogène il soit catabolisé par de petits peptides et acides aminés.
Élimination
La clairance du durvalumab (Cl) a diminué progressivement. Au jour 365, la moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (Clss) a atteint 8,16 ml/h; la baisse de la Clss n'a pas été considérée comme cliniquement significative. La demi-vie d'élimination (t½), calculée à partir de la clairance de référence, a été de 18 jours environ. L'élimination s'effectue principalement par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans), le poids (31–149 kg), le sexe, la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs), les taux d'albumine, de LDH et de créatinine, le PD-L1 soluble, le type de tumeur, le groupe ethnique et le score OMS/ECOG n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.
Patients âgés:
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.
Troubles de la fonction rénale:
Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min) et une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.
Troubles de la fonction hépatique:
Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout AST) ou qu'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN et tout AST) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN et tout AST) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du durvalumab a été analysée dans une étude réalisée auprès de 50 patients pédiatriques (dont 42 ont été inclus dans les données de pharmacocinétique de population) âgés de 1 à 17 ans (étude D419EC00001). Les patients ont reçu soit du durvalumab 20 mg/kg en association avec du trémélimumab 1 mg/kg, soit du durvalumab 30 mg/kg en association avec du trémélimumab 1 mg/kg toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis du durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition systémique au durvalumab chez les patients pédiatriques ≥35 kg recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines était comparable à l'exposition chez les adultes recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines, alors que chez les patients pédiatriques ≥35 kg recevant du durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines, l'exposition était environ 1,5 fois plus élevée par rapport à l'exposition chez les adultes recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines. Chez les patients pédiatriques < 35 kg recevant du durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines, l'exposition systémique était comparable à l'exposition chez les adultes recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines.