Mises en garde et précautionsVoir le Tableau 1 à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi » pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement.
En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation appropriée doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres étiologies. En fonction du grade de sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Imfinzi devra être interrompu ou arrêté définitivement. Une corticothérapie ou une thérapie endocrinienne devra être instaurée. En cas d'événements nécessitant une corticothérapie ou après amélioration jusqu'à un grade ≤1, la corticothérapie devra être réduite progressivement sur une période d'au moins 1 mois. L'augmentation de la dose de corticoïdes et/ou l'utilisation d'immunosuppresseurs systémiques supplémentaires sont à envisager en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration.
Si les corticoïdes ne peuvent pas être réduits progressivement et qu'une réduction à ≤10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) n'est pas possible en l'espace de 12 semaines après la dernière dose d'Imfinzi, le traitement par Imfinzi doit être arrêté définitivement.
Pneumonite à médiation immunitaire
Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). En cas d'événements de grade de sévérité 2, un traitement par une dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas d'événements de grade 3 ou 4, un traitement par une dose initiale de 2 à 4 mg de méthylprednisolone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
Pneumonite et pneumonite radique
La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ».
Hépatite à médiation immunitaire
Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». Pour tous les grades de sévérité, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
Colite à médiation immunitaire
Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas de suspicion de perforation intestinale tous grades confondus, un chirurgien doit être consulté immédiatement.
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire
Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie/thyroïdite est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes doit être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie à médiation immunitaire ou de thyroïdite de grade de sévérité 2 à 4, un traitement symptomatique peut être instauré.
Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire
Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire
Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peut être accompagné d'une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, une insulinothérapie peut être instaurée si elle est cliniquement indiquée.
Hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire
Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
Néphrite à médiation immunitaire
Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas de néphrite à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
Exanthème à médiation immunitaire
Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'exanthème à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 pendant > 1 semaine ou de grade de sévérité 3 ou 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.
Myocardite à médiation immunitaire
Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients ayant reçu Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas de myocardite à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 2 à 4 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. Si, malgré l'administration de corticoïdes, aucune amélioration ne survient dans les 2 à 3 jours, un traitement immunosuppresseur supplémentaire doit être instauré immédiatement. Après convalescence (grade 0), les corticoïdes doivent être réduits progressivement sur une période d'au moins 1 mois.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Imfinzi doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». Chez les patients traités par Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 4045) les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une fréquence de < 1%: méningite aseptique, anémie hémolytique, thrombocytopénie immunitaire, cystite non infectieuse, myosite, rhabdomyolyse, encéphalite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, arthrite, uvéite et la polymyalgie rhumatismale (voir « Effets indésirables ») et maladies oculaires inflammatoires, y compris kératite. Une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours. Dans de rares cas, la myasthénie grave peut apparaître comme un effet indésirable à médiation immunitaire.
Après commercialisation, des cas de myélite transverse ont été observés sous traitement par Imfinzi. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes évocateurs d'une myélite.
Des cas de maladie cœliaque ont été observés sous traitement par Imfinzi.
Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, insuffisance pancréatique exocrine, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, anémie aplasique iritis, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
Patients porteurs d'une maladie auto-immune préexistante
Chez les patients porteurs d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles indiquent un risque accru d'effets indésirables immunomédiés après un traitement par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire par rapport aux patients sans MAI préexistante. En outre, des poussées de la MAI sous-jacente sont souvent survenues, mais la plupart d'entre elles étaient légères et faciles à traiter.
Réactions liées à la perfusion
Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir « Effets indésirables »). En cas de réactions de grade de sévérité 1 ou 2, une prémédication pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion suivantes peut être envisagée. Les réactions liées à la perfusion sévères de grade 3 ou 4 doivent être traitées selon les procédures standard de l'établissement, les lignes directrices applicables pour la pratique clinique et/ou les lignes directrices des sociétés spécialisées.
Événements cérébrovasculaires
Des événements cérébrovasculaires, d'issue fatale dans certains cas, ont été observés chez des patients atteints de CVB ayant reçu Imfinzi associé à une chimiothérapie dans le cadre de l'étude TOPAZ-1. La plupart de ces patients avaient des facteurs de risque cérébrovasculaire (voir « Effets indésirables »).
Réactions indésirables chez les patients transplantés
Chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, un rejet des organes solides transplantés a été observé lors des études post-commercialisation. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe.
Précautions spécifiques à la maladie
Cholangite et infections des voies biliaires chez les patients atteints de CVB
La cholangite et les infections des voies biliaires ne sont pas rares chez les patients atteints de CVB avancés. Des événements de type cholangite ont été rapportés dans l'étude TOPAZ-1 dans les deux bras de traitement (14,5 % [IMFINZI + chimiothérapie] vs 8,2 % [placebo + chimiothérapie]); ces cas étaient principalement associés à des prothèses biliaires et n'étaient pas d'étiologie à médiation immunitaire. Les patients atteints de CVB (en particulier ceux qui sont porteurs d'une prothèse biliaire) doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition d'une cholangite ou d'une infection des voies biliaires avant l'instauration du traitement et régulièrement par la suite.
CPNPC au stade précoce
L'analyse finale de la SG de l'étude AEGEAN est en cours, un bénéfice en termes de survie avec le traitement périopératoire par le durvalumab par rapport au placebo n'ayant pas encore pu être démontré. Par comparaison avec la chimiothérapie seule, l'administration de durvalumab en plus de la chimiothérapie était associée à un taux accru d'événements indésirables à médiation immunitaire (EIMI) (voir rubrique «Effets indésirables»). Par comparaison avec le traitement adjuvant par placebo, le traitement adjuvant par le durvalumab après un traitement néoadjuvant était lié à une toxicité supplémentaire. Durant la phase néoadjuvante de l'étude AEGEAN (avec DCO du 14 août 2023), la fréquence des événements indésirables graves (EIG) était de 20,7 % vs 16,6 %, la fréquence des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) de grade le plus élevé ≥3 de 34,4 % vs 37,4 % et la fréquence des EIST de grade 5 de 2,0 % vs 1,0 % des patients qui recevaient le durvalumab et une chimiothérapie, resp. le placebo et une chimiothérapie. Durant toute la phase de traitement, la fréquence des EIG était de 38,9 % vs 31,7 %, la fréquence des EIST de grade le plus élevé ≥3 de 49,1 % vs 47,0 % et la fréquence des EIST de grade 5 de 5,7 % vs 3,8 % des patients qui recevaient le durvalumab et une chimiothérapie, resp. le placebo et une chimiothérapie. Les données disponibles ne permettent pas de tirer une conclusion sur l'influence du durvalumab en cas de CPNPC au stade précoce sur un traitement systémique anti-PD-(L)1 ultérieur dans le cas d'une récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité d'une résistance (acquise) à un traitement systémique anti-PD-(L)1.
Populations de patients non évalués dans des études cliniques
Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques: patients avec un poids corporel < 30 kg, patients avec maladies auto-immunes ou inflammatoires actives, maladies intercurrentes non contrôlées incluant une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease, ILD), infections actives incluant tuberculose, hépatite C ou VIH, patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose de durvalumab, patients avec utilisation actuelle ou préalable de médicaments immunosuppresseurs systémiques à haute dose dans les 14 jours avant la première dose de durvalumab et patients avec un statut de performance ECOG ≥2.
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