Effets indésirables

L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description de certains effets indésirables»).
Durvalumab en monothérapie
Résumé du profil de sécurité
Des données poolées de 4642 patients issues de 15 études sur différents types de tumeurs (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. Les effets indésirables le plus fréquents (≥10%) étaient la toux/la toux productive (18,1 %), la diarrhée (15,1 %), l'éruption cutanée (15,0 %), la fièvre (12,5 %), les douleurs abdominales (11,8 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (11,8 %), l'hypothyroïdie (11,6 %) et le prurit (11,1 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) de grade 3 à 4 étaient la pneumonie (3,5 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (2,5 %) et les douleurs abdominales (1,6 %).
Durvalumab en association avec une chimiothérapie
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'Imfinzi administré en association avec une chimiothérapie repose sur les données poolées chez 1338 patients de 4 études (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON et AEGEAN). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été la neutropénie (42,5 %), l'anémie (41,3 %), les nausées (33,5 %), la fatigue (32,3 %), la constipation (24,3 %), la thrombocytopénie (21,4 %), la diminution de l'appétit (21,0 %), l'éruption cutanée (16,8 %), l'alopécie (16,2 %), la leucopénie (16,1 %), les vomissements (14,9 %), la diarrhée (14,8 %), la toux/toux productive (12,0 %), les douleurs abdominales (11,8 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (11,7 %), la fièvre (11,0 %), l'insomnie (10,1 %) et le prurit (10,5 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) de grade 3 à 4 étaient la neutropénie (26,5 %), l'anémie (14,2 %), la thrombocytopénie (8,1 %), la leucopénie (5,7 %), la fatigue (3,5 %), la pneumonie (3,1 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (2,1 %), l'hyponatrémie (2,1 %), la neutropénie fébrile (2,0 %), l'hypokaliémie (1,9 %), l'atteinte rénale aiguë (1,5 %), l'augmentation de l'amylase (1,5 %), l'embolie pulmonaire (1,3 %), la diarrhée (1,1 %), la dyspnée (1,0 %), l'augmentation de la gamma-glutamyl transférase (1,0 %) et la septicémie (1,0 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le Tableau 2 liste les incidences des effets indésirables de l'ensemble des données de sécurité en monothérapie et les effets indésirables survenant de manière avérée lors d'une administration d'Imfinzi seul ou dans le cadre d'une chimiothérapie ou lors d'un traitement par une association de ces médicaments, également lorsque ces effets n'ont pas été signalés au cours des études cliniques évaluant ce traitement en association. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: Très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1000), rares (< 1/1000, ≥1/10 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue.

La fréquence des effets indésirables peut ne pas être entièrement attribuée au durvalumab seul, étant donné que bien plus la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association peuvent y contribuer.
a Comprend laryngite, naso-pharyngite, abcès péritonsillaire, pharyngite, rhinite, sinusite, tonsillite, trachéobronchite et infections des voies respiratoires supérieures.
b Comprend pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques.
c Y compris d'issue fatale.
d Comprend gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite, abcès dentaire et infection dentaire.
e Comprend hypothyroïdie, hypothyroïdie auto-immune et hypothyroïdie à médiation immunitaire.
f Comprend hyperthyroïdie, maladie de Basedow et hyperthyroïdie à médiation immunitaire.
g Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.
h La fréquence rapportée des études cliniques sponsorisées par AstraZeneca en dehors du pool des données est rare et il n'y avait aucun cas de grade > 2.
i Comprend encéphalite à médiation immunitaire, encéphalite auto-immune et encéphalite non infectieuse.
j Comprend les douleurs abdominales, de l'abdomen inférieur, de l'abdomen supérieur et des flancs.
k Comprend colite, entérite, entérocolite, entérocolite à médiation immunitaire et rectite.
l Comprend pancréatite et pancréatite aiguë.
m Comprend augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases.
n Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, hépatite aiguë, hépatotoxicité, cytolyse hépatique et hépatite à médiation immunitaire.
o Comprend exanthème érythémateux, exanthème maculeux, exanthème maculo-papuleux, exanthème papuleux, exanthème prurigineux, exanthème pustuleux, érythème, eczéma et exanthème.
p Comprend pemphigoïde, dermatite bulleuse et pemphigus.
q Une polymyosite d'évolution fatale a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi dans une étude en cours en dehors des données poolées. Rare dans chaque grade, rare dans le grade 3 et plus selon CTCAE.
r Comprend néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.
s Comprend œdème périphérique et gonflement périphérique.
t Les réactions liées à la perfusion comprennent les réactions provoquées par la perfusion et l'urticaire au début de la médication ou un jour après l'administration du médicament.
u Comprend infarctus cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale et attaque cérébrovasculaire.
v Comprend neutropénie et baisse du taux de neutrophiles.
w Comprend thrombocytopénie et baisse du taux de plaquettes.
x Comprend leucopénie et baisse du taux de globules blancs.
y Comprend stomatite et inflammation des muqueuses.
z Comprend fatigue et asthénie.
1 Comprend neuropathie périphérique, paresthésie et neuropathie sensorielle périphérique.
2 Comprend diminution du taux de magnésium dans le sang et hypomagnésémie.
3 Comprend diminution du taux de sodium dans le sang et hyponatrémie.
4 Comprend augmentation de l'amylase et hyperamylasémie.
5 Comprend augmentation de la bilirubine dans le sang et hyperbilirubinémie.
6 Rapportée après commercialisation.
7 Comprend rhabdomyolyse (comme seul concept médical avec myosite/polymyosite).
8 Comprend hypophysite et insuffisance hypophysaire.
9 Comprend diminution du taux de calcium dans le sang et hypocalcémie.
10 Comprend pneumopathie à médiation immunitaire et pneumonite.
11 Comprend arthrite auto-immune et polyarthrite.
12 Pas observé dans le groupe Imfinzi+chimiothérapie, mais observé dans d'autres études cliniques dont AstraZeneca était le promoteur.
Description de certains effets indésirables
Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs concernent l'ensemble des données poolées de sécurité pour Imfinzi en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) ou des données poolées de sécurité pour Imfinzi + chimiothérapie (n = 1338), sauf indication contraire. L'ensemble Imfinzi + pool chimiothérapie comprenait des patients de 4 études: étude TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabine/cisplatine (gem/cis); traitement de première intention en cas de CVB avancé), étude CASPIAN (durvalumab + étoposide et soit carboplatine ou cisplatine en association avec une chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention du ES-SCLC), étude POSEIDON (durvalumab + chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention en cas de CPNPC métastatique) et étude AEGEAN (durvalumab + chimiothérapie avant l'opération, suivis de durvalumab après l'opération; CPNPC résécable).
Des détails sont présentés lorsque des différences cliniquement pertinentes étaient notées lors de l'utilisation d'Imfinzi en association avec une chimiothérapie.
Les directives relatives au traitement de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Pneumonite à médiation immunitaire
Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 147 patients (3,2%); sont compris 37 patients (0,8%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 10 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 56 jours (extrêmes: 1-1308 jours). 114 patients sur 147 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 4 patients ont également reçu d'autres immunosuppresseurs dont l'infliximab et la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 60 patients. Quatre-vingt-cinq patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radiochimiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9 %) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8 %).
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 35 patients (2,6%), dont 10 cas de grade 3 (0,7%) 2 cas (0,1 %) de grade 4 et 5 cas (0,4 %) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 142 jours (fourchette: 11-529 jours). 32 patients sur 35 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 8 patients. 19 patients se sont rétablis.
Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant le début du traitement à l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 47 patients (9,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 14 patients (6,0%) dans le groupe placebo. Sont inclus 9 cas de grade 3 (1,9%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Le délai médian de survenue était de 46 jours (extrêmes: 2-342 jours) dans le groupe Imfinzi et de 57 jours (extrêmes: 26-253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 30 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 12 patients ont été traités par corticothérapie systémique et un patient a également été traité par cyclophosphamide et tacrolimus. 29 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.
Parmi les patients de l'étude ADRIATIC atteints d'un LS-SCLC (n = 262 dans le groupe Imfinzi et n = 265 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant le début du traitement à l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 31 patients (11,8 %) dans le groupe Imfinzi et chez 8 patients (3,0 %) dans le groupe placebo. Sont inclus 5 cas de grade 3 (1,9 %) dans le groupe Imfinzi versus 1 cas de grade 3 (0,4 %) dans le groupe placebo, ainsi que 1 cas de grade 5 (0,4 %) dans le groupe Imfinzi. Le délai médian de survenue était de 55 jours dans le groupe Imfinzi (extrêmes: 1-375 jours) et 65,5 jours (fourchette: 24-124 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 25 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 1 patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 7 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 18 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi contre 3 dans le groupe placebo.
La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Dans l'étude PACIFIC, une pneumonite (pneumonite à médiation immunitaire et pneumonite radique) est survenue chez 161 patients (33,9%) dans le groupe traité par Imfinzi et chez 58 patients (24,8%) dans le groupe placebo, dont 3,4%/3,0% de grade 3 et 1,1%/1,7% de grade 5.
Dans l'étude ADRIATIC, une pneumonite ou une pneumonite radique est survenue chez 100 patients (38,2 %) dans le groupe Imfinzi et chez 80 patients (30,2 %) dans le groupe placebo, dont 8 cas (3,1 %) de grade 3 dans le groupe Imfinzi par comparaison avec 6 (2,3 %) dans le groupe placebo et 1 cas (0,4 %) de grade 5 dans le groupe Imfinzi par comparaison avec 0 dans le groupe placebo.
Hépatite à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 120 patients (2,6%), dont 70 cas de grade 3 (1,5%), 9 patients (0,2%) de grade 4 et 6 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 1-644 jours). Quatre-vingt-quatorze patients sur 120 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Neuf patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs en traitement adjuvant, dont le mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 30 patients. Cinquante-six patients se sont rétablis.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 35 patients (2,6%), dont 17 cas de grade 3 (1,3%), 6 cas de grade 4 (0,4%) et 1 cas de grade 5 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 78 jours (fourchette: 6-379 jours). L'ensemble des 35 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Deux patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 12 patients. Trente et un patients se sont rétablis.
Colite ou diarrhée à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 79 patients (1,7%), dont 15 cas de grade 3 (0,3%), 2 cas de grade 4 (< 0,1%) et un cas (< 0,1 %) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 72 jours (extrêmes: 1-920 jours). Cinquante-cinq des 79 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Cinq ont reçu d'autres immunosuppresseurs en traitement adjuvant, dont l'infliximab et le mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 15 patients. Cinquante-quatre patients se sont rétablis.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 16 patients (1,2%), dont 4 cas de grade 3 (0,3%). Le délai médian de survenue a été de 131 jours (fourchette: 6-657 jours). Onze patients sur 16 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 5 patients. 13 patients se sont rétablis.
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Hypothyroïdie à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 384 patients (8,3%), dont 7 cas de grade 3 (<0,2%). Le délai médian de survenue était de 91 jours (extrêmes: 1-951 jours). Parmi les 384 patients, 379 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 7 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 25 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 2 patients.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 103 patients (7,7%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 133 jours (fourchette: 1-659 jours). L'ensemble des 103 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire.
Hyperthyroïdie à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 76 patients (1,6%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Soixante et onze patients sur 76 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 15 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 8 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Soixante-deux patients se sont rétablis. Une hypothyroïdie est survenue chez 31 patients à la suite d'une hyperthyroïdie.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 27 patients (2,0%), dont 1 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 281 jours (fourchette: 22-441 jours). L'ensemble des 27 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif, 3 patients ont été traités par corticothérapie systémique à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. 19 patients se sont rétablis.
Thyroïdite à médiation immunitaire
Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 21 patients (0,5%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 57 jours (extrêmes: 14-217 jours). Dix-huit des 21 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 3 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire. Huit patients se sont rétablis. Une hypothyroïdie est survenue chez 5 patients à la suite d'une thyroïdite.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 9 patients (0,7%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 108 jours (fourchette: 43-260 jours). L'ensemble des 9 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif et 3 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une thyroïdite à médiation immunitaire. 3 patients se sont rétablis.
Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 24 patients (0,5%), dont 8 cas de grade 3 (< 0,2%). Le délai médian de survenue était de 158 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 24 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 8 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Six patients se sont rétablis.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 13 patients (1,0%), dont 1 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 225 jours (fourchette: 86-739 jours). Douze patients sur 13 ont été traités par une corticothérapie systémique, 2 patients sur 13 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. 2 patients se sont rétablis.
Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire
Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire de grade 3 est survenu chez 5 patients (0,1%), dont 2 cas de grade 3 (<0,1%) et 1 cas de grade 4 (<0,1%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (fourchette: 29-631 jours). L'ensemble des 5 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez un patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire. 2 patients se sont rétablis.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 4 patients (0,3%), dont 2 cas de grade 3 (0,1%) et 2 cas de grade 4 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 157 jours (fourchette: 68-316 jours). Un patient a été traité par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). L'ensemble des 4 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté définitivement chez 1 patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire.
Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 6 patients (0,1 %), dont 5 cas (0,1 %) de grade 3. Le délai médian de survenue était 85 jours (fourchette: 44-225 jours). L'ensemble des 6 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 3 patients sur 6 ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez trois patients à cause d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (0,1%), dont 1 cas de grade 3 (<0,1%). Le délai médian de survenue a été de 222 jours (fourchette: 117-326 jours). Les deux patients ont été traités par corticothérapie systémique et le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire.
Néphrite à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 17 patients (0,4%), dont 4 cas de grade 3 (0,1%) et 1 cas de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 84 jours (extrêmes: 4-393 jours). Douze patients (0,3%) ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 7 patients. Huit patients se sont rétablis.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 4 patients (0,3%), dont 2 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 210 jours (fourchette: 63-410 jours). L'ensemble des 4 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 3 patients sur 4 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 2 patients. 1 patient s'est rétabli.
Exanthème à médiation immunitaire
Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 74 patients (1,6%), dont 20 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 56 jours (extrêmes: 4-600 jours). L'ensemble des 74 patients ont été traités par corticothérapie systémique, et 37 patients sur 74 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Quarante-six patients se sont rétablis.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 49 patients (3,7%), dont 8 cas de grade 3 (0,6%). Le délai médian de survenue était de 75 jours (fourchette: 1-856 jours). Quarante-huit patients sur 49 ont été traités par une corticothérapie systémique et 18 de ces patients par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou la chimiothérapie a été arrêté chez 6 patients. 41 patients se sont rétablis.
Réactions liées à la perfusion
Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 70 patients (1,5%), dont un grade de maximum 3 ou 4 chez 6 patients (0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été observé.
Sous Imfinzi + chimiothérapie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 30 patients (2,2%) dont un grade de maximum 3 ou 4 chez 1 patient (< 0,1 %). Aucun cas de grade 5 n'a été observé.
Immunogénicité
Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 3511 patients du Durvalumab-Pan-Tumor-Pool ayant pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 2,6 % (93/3511) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 0,5% (19/3511).
Dans l'étude ADRIATIC, 7 des 206 patients (3,4 %) traités par Imfinzi en monothérapie et évaluables en termes de présence d'ADA se sont révélés positifs aux ADA dus au traitement. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 1 % (2/206) des patients. En raison du faible nombre de patients présentant des résultats positifs au test de détection des ADA pendant le traitement, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d'évaluer si la présence d'ADA avait des effets sur la pharmacocinétique ou la sécurité du durvalumab.
Dans l'étude AEGEAN, parmi les 375 patients traités par Imfinzi 1500 mg en association avec une chimiothérapie toutes les 3 semaines avant l'opération, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines après l'opération, et évaluables sur la présence d'ADA, 25 (6,7 %) ont présenté des résultats positifs au test de détection des ADA. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 2 patients (0,5 %). En raison du faible nombre de patients présentant des résultats positifs au test de détection des ADA pendant le traitement, on ne dispose pas de données suffisantes permettant d'évaluer si la présence d'ADA avait des effets sur la pharmacocinétique ou la sécurité du durvalumab.
Dans l'étude CASPIAN, le résultat du test des anticorps anti-médicament était positif chez 0 (0%) des 201 patients évaluables sur la présence d'ADA recevant Imfinzi 1500 mg toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie. Les effets sur la pharmacocinétique et la sécurité clinique du durvalumab n'ont donc pas pu être évalués. Le développement d'ADA était associé à des niveaux d'exposition au durvalumab plus faibles, la réduction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement pertinente. Rien n'indique que les ADA aient une influence sur la sécurité du durvalumab. Les effets possibles des ADA sur l'efficacité du durvalumab n'ont pas pu être évalués puisque le nombre de patients positifs aux ADA dus au traitement était insuffisant.
Sur les 240 patients ayant été traités par Imfinzi 1500 mg toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines dans le cadre de l'étude TOPAZ-1 et étant évaluables sur la présence d'ADA, 2 patients (0,8%) ont eu un résultat positif au test des ADA apparus sous traitement. Le nombre de patients chez lesquels des ADA étaient survenus pendant le traitement ou présentant des anticorps neutralisants (2 patients dans chaque cas) était trop faible pour pouvoir déterminer si les ADA ont un impact sur la pharmacocinétique et l'efficacité clinique du durvalumab.
Enfants et adolescents
Dans l'étude clinique D419EC00001, dans laquelle 50 patients pédiatriques (< 18 ans) ont été exami-nés, les événements indésirables de vomissements, anémie, maux de tête, nausées, pyrexie, douleurs abdominales et augmentation de l'alanine-aminotransférase sont apparus dans toutes les phases de traitement chez plus de 20% des patients. Dans cette étude, des événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 20 patients sur 50 (40%). Dans la population pédiatrique, aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé par rapport aux profils de sécurité connus d'Imfinzi chez les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.