Propriétés/Effets

Code ATC
C10AX09
Mécanisme d'action
Ezetimibe Organon appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l'homme qu'Ezetimibe Organon inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezetimibe Organon est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
Dans des études précliniques, l'ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibait l'absorption de cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l'intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L'ézétimibe n'augmente pas l'élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d'anions), ni n'inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
Pharmacodynamique
Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale d'environ 54% en comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie. L'ézétimibe en association avec le fénofibrate améliore les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apo-lipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol HDL et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
Des études cliniques montrent que des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique à long terme sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
La sélectivité de l'ézétimibe pour l'inhibition de l'absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d'études précliniques. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
Efficacité clinique
Hypercholestérolémie primaire
Monothérapie
L'ézétimibe a été étudié chez 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire dans le cadre de deux études multicentriques, menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de douze semaines. En comparaison avec le placebo, l'ézétimibe 10 mg a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL (voir le Tableau 1). La diminution du cholestérol LDL était indépendante de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique et du taux initial de cholestérol LDL. De plus, l'ézétimibe n'a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et n'a pas inhibé la synthèse des corticostéroïdes par les glandes surrénales.
Tableau 1:
Changement moyen sous l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire

a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale
Traitement combiné avec une statine
Instauration du traitement par l'ézétimibe simultanément avec une statine
Un total de 1187 patients atteints d'hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de douze semaines. L'ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine à différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l'association de l'ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir Tableau 2).
Tableau 2:
Changement moyen de la concentration plasmatique du cholestérol LDL, calculé après adjonction d'ézétimibe aux statines, en pour cent par rapport à la valeur initiale

Dans une analyse groupée de tous les dosages de l'association ézétimibe-statine, l'ézétimibe avait un effet positif sur les taux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL (voir Tableau 3).
Tableau 3:
Analyse groupée du changement moyen en pour cent par rapport aux taux initiaux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL

a Valeur médiane du changement en pour cent
L'ézétimibe ajouté à un traitement par statine préexistant
Un total de 769 patients atteints d'hypercholestérolémie ont été examinés dans le cadre d'une étude multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de huit semaines. Ces patients étaient déjà traités avec une statine, sans avoir atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL fixée par le National Cholesterol Education Program (NCEP) (100-160 mg/dl selon la situation de départ). Ils ont été randomisés et traités soit par l'ézétimibe 10 mg, soit par le placebo, en plus de leur traitement par statine en cours.
Parmi les patients dont le taux initial au moment de l'inclusion n'avait pas atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL sous traitement par statine (environ 82%), une proportion de 72% sous ézétimibe et de 19% sous placebo a atteint le taux cible de cholestérol LDL à la fin de l'étude.
L'ézétimibe associé à un traitement par statine en cours a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL en comparaison avec le placebo (voir Tableau 4). Les diminutions des taux de cholestérol LDL étaient similaires pour toutes les statines.
Tableau 4:
Changement moyen sous l'ézétimibe associé à un traitement en cours par statinea chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)

a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine, 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine)
b Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale
c Changement du cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale (138 mg/dl resp. 139 mg/dl pour statine + ézétimibe resp. statine + placebo)
L'ézétimibe ajouté à un traitement par statine a diminué le taux médian de protéines C réactives de 10%, et le placebo de 0% par rapport à la valeur initiale.
Une étude multicentrique, menée en double-aveugle, d'une durée de 14 semaines, a examiné 621 patients atteints d'hypercholestérolémie, présentant un taux de cholestérol LDL supérieur à 130 mg/dl malgré un traitement par l'atorvastatine 10 mg par jour. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit l'ézétimibe 10 mg en association avec soit l'atorvastatine 10 mg, soit l'atorvastatine 20 mg. La posologie de l'atorvastatine pouvait être augmentée jusqu'à 80 mg dans le bras atorvastatine et jusqu'à 40 mg dans le bras avec association à l'ézétimibe dans le cas où les patients n'atteignaient pas la valeur cible de cholestérol LDL (<100 mg/dl). Le taux moyen initial pour le cholestérol LDL était de 187 mg/dl; environ 60% des patients présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. À la fin de l'étude, la différence entre les deux bras de l'étude était significative en ce qui concerne l'obtention de la valeur cible de cholestérol LDL; 22% des patients dans le bras associant l'ézétimibe ont atteint le taux de cholestérol LDL visé en comparaison avec 7% des patients sous monothérapie à l'atorvastatine. La différence entre les deux bras en ce qui concerne la diminution du taux de cholestérol LDL était significative après 4 semaines; chez les patients sous association (ézétimibe + atorvastatine 10 mg), cette valeur avait diminué de 24%, chez les patients sous monothérapie (atorvastatine 20 mg) par contre de 9%. Des résultats similaires du taux de cholestérol LDL visé et de la diminution des taux de cholestérol LDL ont été obtenus dans le sous-groupe des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Dans le cadre d'une étude au design similaire, 100 patients atteints d'hypercholestérolémie qui n'avaient pas atteint la valeur cible en termes de taux de cholestérol LDL sous simvastatine 20 mg ont été examinés. L'adjonction d'ézétimibe 10 mg a apporté des avantages similaires par rapport à la titration de la dose de simvastatine seule, tels qu'ils sont décrits plus haut pour l'atorvastatine. C'est ainsi que des différences significatives ont été obtenues quant à l'obtention de la valeur cible de cholestérol LDL (27% pour l'ézétimibe + simvastatine contre 3% pour la monothérapie avec simvastatine) et à la diminution du taux de cholestérol LDL (24% pour l'ézétimibe + simvastatine par rapport à 11% pour la monothérapie à la simvastatine).
L'ézétimibe en association avec un fénofibrate
Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 625 patients atteints d'hyperlipidémie mixte ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du placebo, soit de l'ézétimibe seul, soit 160 mg de fénofibrate seul soit de l'ézétimibe en association avec 160 mg de fénofibrate.
L'ézétimibe en association avec le fénofibrate a diminué de manière significative les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL par rapport au fénofibrate seul. La diminution en pour cent des taux de triglycérides et l'augmentation du taux de cholestérol HDL sous le traitement à l'ézétimibe en association avec le fénofibrate était comparable à celle observée sous le traitement au fénofibrate seul (voir le Tableau 5).
Tableau 5:
Modification moyenne sous l'ézétimibe en association avec le fénofibrate chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte (modification moyennea en pour cent par rapport à la valeur initialeb après 12 semaines)

a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale des triglycérides
b Valeur initiale - sans traitement hypolipémiant
Les améliorations au niveau des valeurs lipidiques après une année de traitement étaient en accord avec les valeurs après 12 semaines.
Hypercholesterolémie familiale homozygote
Une étude en double aveugle, randomisée, d'une durée de 12 semaines, a été réalisée pour documenter l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqués cliniquement et/ou génétiquement comme ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, déjà sous traitement à l'atorvastatine ou à la simvastatine 40 mg avec ou sans aphérèse d'accompagnement, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés en trois groupes de traitement: l'atorvastatine ou la simvastatine (80 mg), l'ézétimibe 10 mg avec l'atorvastatine ou la simvastatine (40 mg), l'ézétimibe 10 mg avec l'atorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. L'ézétimibe en association avec l'atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a diminué significativement les taux de cholestérol LDL par comparaison avec une augmentation de la posologie de la monothérapie à la simvastatine ou à l'atorvastatine de 40 mg à 80 mg.
Tableau 6:
Changement moyen sous l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
(changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
Une étude multicentrique, randomisée, d'une durée de huit semaines, réalisée en double aveugle, a été menée afin d'étudier l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l'ézétimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). L'ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude chez les patients sous l'ézétimibe.
Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l'ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n = 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n = 21).