Composition

Principes actifs
Levofloxacinum ut Levofloxacinum hemihydricus.
Excipients
Magnesii chloridum hexahydricum, aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Quinsair est indiqué chez l'adulte dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (fibrose kystique) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La posologie recommandée est de 240 mg (une ampoule) administrée par inhalation deux fois par jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Quinsair est administré en alternant des cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement. Ce traitement par cycle peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient. L'expérience clinique existante n'est suffisante que pour 3 cycles.
L'intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures.
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit inhaler cette dose dès que possible à condition de pouvoir respecter un intervalle de 8 heures avant l'inhalation de la prochaine dose. Le patient ne doit pas inhaler le contenu de plus d'une ampoule pour compenser la dose oubliée.
En cas de survenue d'un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide entre 15 minutes à 4 heures avant l'administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés (≥65 ans)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les patients âgés atteints de mucoviscidose n'ont pas été établies.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de <18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»; mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie inhalée.
Après ouverture, le contenu de l'ampoule doit être utilisé immédiatement (voir rubrique «Remarques particulières»).
Pour les patients suivant plusieurs traitements par voie inhalée, l'ordre recommandé d'administration est le suivant:
1.Bronchodilatateurs
2.Dornase alfa
3.Kinésithérapie respiratoire
4.Quinsair
5.Stéroïdes inhalés.
Quinsair doit être utilisé uniquement avec le nébuliseur Zirela (comprenant une tête d'aérosol Zirela) fourni dans la boîte, connecté à un générateur eBase ou une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Remarques particulières»). Il convient de lire les instructions d'utilisation du système de nébulisation Zirela avant d'utiliser Quinsair pour la première fois.
Les études in vitro utilisant le système de nébulisation Zirela avec Quinsair ont montré les caractéristiques suivantes d'administration: diamètre aérodynamique médian en masse (distribution des tailles de gouttelettes): 3,56 micromètres (écart-type géométrique 1,51) vitesse de libération du médicament: 24,86 mg/minute (écart-type, ET, 4,05) et quantité totale de médicament délivrée: 236,1 mg (ET 7,1). Le système de nébulisation Zirela a été utilisé pour administrer Quinsair dans les études cliniques décrites à la rubrique «Propriétés/Effets».

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, à d'autres quinolones ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
·Antécédents de tendinopathies liés à l'administration de fluoroquinolones.
·Épilepsie.
·Grossesse.
·Allaitement.
·Quinsair ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents en période de croissance (âgés de moins de 18 ans), étant donné que l'on n'a pas acquis d'expérience suffisante en ce qui concerne la sécurité d'application du produit chez ces groupes de patients. Les résultats d'essais sur l'animal n'excluent pas entièrement la survenue de lésions du cartilage articulaire dans un organisme pas encore adulte.

Mises en garde et précautions

Les fluoroquinolones, tel que le Quinsair, ont été associées à des effets indésirables invalidants et potentiellement irréversibles pouvant toucher isolément ou simultanément différents organes chez un même patient. Les effets indésirables constatés fréquemment comprennent tendinite, rupture du tendon, arthralgies, effets sur le système nerveux périphérique et central. Ces réactions peuvent survenir dans les heures qui suivent la prise de Quinsair. Des patients de tout âge ou sans facteur de risque pré-existant ont développé ces effets indésirables.
Le Quinsair doit être interrompu immédiatement dès les premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave.
L'utilisation de Quinsair doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l'utilisation antérieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement de ces patients par Quinsair devra être instauré uniquement en l'absence d'alternative thérapeutique et après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique «Effets indésirables»).
Réactions d'hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves, potentiellement fatales (par exemple l'angioœdème et le choc anaphylactique). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d'urgence appropriées.
Réactions bulleuses graves
Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, tels que le syndrome de Stevens Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés avec l'administration par voie générale de lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.
Troubles hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine administrée par voie générale, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes (par ex. une septicémie, voir rubrique «Effets indésirable»). Les patients doivent être informés d'arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes ou des symptômes d'atteintes hépatiques apparaissent tels qu'une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
Allongement de l'intervalle QT
Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger l'intervalle QT (voir rubriques «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»), tels que:
·Syndrome du QT long congénital.
·Traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).
·Déséquilibre électrolytique non corrigé (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie).
·Pathologies cardiaques (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l'intervalle QTc. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez ces populations.
Système nerveux central
Un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant survenir dès la première prise, tels que convulsions, hypertension intracrânienne (y compris pseudotumeur cérébrale), tremblements et psychose toxique, a été observé chez des patients ayant été traités par des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine.
Les fluoroquinolones telles que la lévofloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. En cas de convulsions, le traitement par Quinsair doit être interrompu. Quinsair est contre-indiqué chez les patients épileptiques.
La lévofloxacine ne doit être utilisée qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients courant un risque de lésions du système nerveux central (comme p.ex. un abaissement du seuil de convulsion, des antécédents de convulsions, une diminution de la circulation cérébrale, une modification de la structure cérébrale ou après un infarctus cérébral) à cause du risque d'effets indésirables sur leur système nerveux central.
Des réactions psychiatriques (p.ex. nervosité, agitation, insomnie, angoisses, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremblements, hallucinations et dépressions) peuvent également apparaître dès la première prise de fluoroquinolones telles que la lévofloxacine. Dans de très rares cas, une aggravation de la dépression ou des réactions psychotiques ont été observées, qui ont conduit à des idées suicidaires ou à des comportements à risque tels que des tentatives de suicide (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions de ce type, la lévofloxacine doit être arrêté et des mesures adaptées doivent être prises. La prudence est de mise en cas d'utilisation de lévofloxacine chez des patients psychotiques ou des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique sensorielle et sensorimotrice apparaissant simultanément avec une paresthésie, une hypo-esthésie, une dysesthésie ou des sensations de faiblesse ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones dont la lévofloxacine. De tels neuropathies peuvent être rapides dans leur apparition. Les patients étant traités par lévofloxacine doivent être informés qu'ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin en cas d'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensations de brûlure, fourmillements, engourdissements ou sensations de faiblesse. Le risque potentiel de survenue d'une lésion nerveuse irréversible peut ainsi être réduit. Les fluoroquinolones ne doivent pas être utilisés chez les patients ayant des antécédents de neuropathie périphérique.
Exacerbation d'une myasthénie
Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez des patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, y compris des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones, ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.
Tendinites et ruptures tendineuses
Des tendinites et ruptures tendineuses – principalement du tendon d'Achille – peuvent survenir sous traitement par fluoroquinolones, y compris par la lévofloxacine. Cet effet indésirable peut survenir de façon bilatérale dans les 48h suivant le début du traitement et jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 60 ans les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d'organes solides, les patients recevant quotidiennement des doses de 1000 mg de lévofloxacine et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l'utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les patients âgés ≥65 ans atteints de mucoviscidose n'ont pas été établies.
En cas de suspicion de tendinite, le traitement par lévofloxacine doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié (par ex. immobilisation) du/des tendon/s atteint/s doit être mis en route. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.
Bronchospasme
Le bronchospasme est une complication associée aux traitements inhalés, dont Quinsair (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de survenue d'un bronchospasme symptomatique aigu après administration du traitement, l'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide avant l'administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Hémoptysie
L'utilisation de médicaments inhalés peut entraîner un réflexe de toux. L'administration de Quinsair chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée uniquement si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.
Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être prédisposés à des réactions hémolytiques lorsqu'ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d'une hémolyse est à surveiller.
Patients traités par antivitamines K
Du fait d'une possible augmentation des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association à un antivitamine K (par ex. warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique «Interactions»).
Troubles de la glycémie
Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (glibenclamide par ex.) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être symptomatique d'une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudo-membraneuse. La prescription d'antipéristaltiques est formellement contre-indiquée dans cette situation clinique et le traitement avec Quinsair doit être interrompu immédiatement et un traitement antibiotique spécifique (par ex. métronidazole, vancomycine) doit être instauré.
Résistance à la lévofloxacine, aux autres agents anti-infectieux resp. l'apparition des microorganismes résistants sous traitement
Le développement de souches de P. aeruginosa résistantes aux fluoroquinolones et la surinfection par des micro-organismes non sensibles aux fluoroquinolones sont des risques potentiels associés à l'utilisation de Quinsair. Une réévaluation des conditions de santé du patient est essentielle. En cas de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
Troubles de la vision
De très rares cas d'uvéites ont été décrits (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
Prévention de la photosensibilisation
Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé aux patients de ne pas s'exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par ex. lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement afin d'éviter une photosensibilisation.
Interférence avec les examens biologiques
Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d'opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d'opiacés par une méthode de détection plus spécifique.
La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et, par conséquent, peut donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.
Exposition systemique à la lévofloxacine
L'administration de Quinsair peut provoquer une exposition systémique importante à la lévofloxacine (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Ceci doit être pris en compte lorsque la lévofloxacine est administrée en même temps que des thérapies antibiotiques orales ou parentérales.
Patients en insuffisance rénale
Du fait que la lévofloxacine est éliminée essentiellement par les reins, l'utilisation de Quinsair chez les patients en insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée (clairance de la créatinine <20 ml/min) (voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie»).
Anévrisme aortique, dissection aortique et régurgitation/insuffisance des valves cardiaques
Des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru d'anévrisme aortique et de dissection aortique, en particulier chez les personnes âgées, et de régurgitation de la valve aortique et mitrale après l'utilisation de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris mortelle), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir Effets indésirables).
Par conséquent, les fluoroquinolones ne devraient être utilisées qu'après une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices et après avoir pesé les autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux positifs d'anévrisme, de valvulopathie cardiaque congénitale ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme de l'aorte et /ou de dissection aortique ou de maladie de la valve cardiaque, ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant à
·un anévrisme et une dissection aortiques et une régurgitation/insuffisance des valves cardiaques (par ex. troubles du tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan, ou d'Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet, l'hypertension, la polyarthrite rhumatoïde) ou en plus à
·un anévrisme et une dissection aortiques (par exemple, troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes ou l'athérosclérose connue ou le syndrome de Sjögren) ou encore à
·la régurgitation/insuffisance des valves cardiaques (par exemple, endocardite infectieuse).
Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, et leur rupture, peut également être augmenté chez les patients traités simultanément avec des corticostéroïdes systémiques.
En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il faut aviser les patients de consulter immédiatement un médecin aux urgences.
Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition nouvelle de palpitations cardiaques ou de développement d'un œdème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur la lévofloxacine
La lévofloxacine est principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines, étant très peu métabolisée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, aucune interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs de CYP n'est attendue.
Théophylline, fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables
Une étude clinique n'a révélé aucune interaction pharmacocinétique entre la lévofloxacine et la théophylline. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène. Les concentrations de lévofloxacine étaient d'environ 13% supérieures en présence de fenbufène que lorsque la lévofloxacine était administrée seule.
Probénécide et cimétidine
La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée par la cimétidine (24%) et le probénécide (34%), car ces deux substances actives sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Néanmoins, aux doses testées dans cette étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n'ont probablement pas de pertinence clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée avec des substances actives qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
Autres informations pertinentes
Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n'était pas significativement affectée d'un point de vue clinique lorsqu'elle était administrée en même temps que les substances suivantes: carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine et warfarine.
Effet de la lévofloxacine sur d'autres médicaments
Substrats du CYP1A2
Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n'a pas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant ainsi que la lévofloxacine n'est pas un inhibiteur du CYP1A2.
Substrats du CYP2C9
Une étude in vitro a montré un faible potentiel d'interaction entre la lévofloxacine et les substrats du CYP2C9.
Interactions induites par les effets sur les transporteurs
Des études in vitro ont montré un faible niveau d'inhibition des transporteurs clés associés à l'élimination du médicament dans le rein (polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transporteur d'anions organiques 1 (OAT1), OAT3 et transporteur de cations organiques-2 (OCT2)) à des expositions après inhalation de 240 mg de lévofloxacine deux fois par jour.
De plus, les données cliniques ne suggèrent pas d'interaction avec les substrats de la glycoprotéine P (P-gp), tels que la digoxine.
Ciclosporine
La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33% lorsqu'elle était co-administrée avec la lévofloxacine. Cette augmentation de la demi-vie n'a pas une pertinence clinique, par conséquence, aucune adaption de la posologie n'est nécessaire.
Antivitamines K
Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, potentiellement sévères, ont été rapportés chez des patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (warfarine par ex.). Par conséquent, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune ou que des données très limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Cependant, en l'absence de données chez l'Homme et en raison d'un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l'organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l'utilisation de Quinsair est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel; cependant, d'autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel.
En l'absence de données chez l'Homme et en raison d'un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l'organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l'utilisation de Quinsair est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certains effets indésirables (par ex. fatigue, asthénie, troubles visuels, sensations vertigineuses) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir. Les patients présentant de tels symptômes doivent être avertis de ne pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité d'emploi de la posologie recommandée de Quinsair a été évaluée chez 472 patients atteints de mucoviscidose à partir de deux essais en double aveugle, à cycle unique, contrôlés contre placebo et d'une étude avec comparateur actif suivie d'une étude d'extension optionnelle non contrôlée.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la toux/toux productive (54%), la dysgueusie (30%) et la fatigue/asthénie (25%).
Liste récapitulative des effets indésirables rapportés avec Quinsair
Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec Quinsair sont présentés par système d'organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste récapitulative des effets indésirables supplémentaires rapportés après administration par voie générale de lévofloxacine.
Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec la lévofloxacine sont présentés par système d'organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables
En cas de survenue d'un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l'inhalation d'un bronchodilatateur à action rapide avant l'administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Une perte de poids a été rapportée dans les effets indésirables pendant les études cliniques, mais était essentiellement attribuée à la maladie plutôt qu'au médicament.
Des effets indésirables hématologiques sévères, tels que pancytopénie, agranulocytose et anémie hémolytique, ont été rapportés suite à l'administration par voie générale de lévofloxacine.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'essais cliniques, 51 adolescents atteints de mucoviscidose (≥12 à <18 ans) ont reçu Quinsair 240 mg deux fois par jour et 6 adolescents atteints de mucoviscidose ont reçu Quinsair 120 mg (n = 3) ou 240 mg (n = 3) une fois par jour. De plus, 14 enfants atteints de mucoviscidose (≥6 à <12 ans) et 13 adolescents atteints de mucoviscidose (≥12 à <17 ans) ont reçu Quinsair 180 mg ou 240 mg une fois par jour pendant 14 jours. Sur la base de ces données limitées, il ne semble pas y avoir de différence cliniquement significative dans le profil de sécurité d'emploi de Quinsair dans ces sous-groupes de la population pédiatrique par rapport à celui observé chez l'adulte.
Cependant, deux cas d'arthralgie ont été observés chez les enfants dans les études cliniques menées avec Quinsair. En particulier considérant les effets sur le cartilage observés dans les essais sur les animaux, des effets sur le cartilage ne doivent pas être exclus chez les enfants traités avec la lévofloxacine orale. Des données de sécurité à long terme manquent encore pour Quinsair (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).
De très rares cas d'effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d'organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleur des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l'audition, de la vue, du goût et de l'odorat), ont été rapportés en association avec l'utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Le patient doit être placé sous surveillance et être hydraté de manière adéquate. Une surveillance ECG doit être mise en place en raison d'un possible allongement de l'intervalle QT. L'hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l'organisme. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01MA12
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, fluoroquinolones
La lévofloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones. Il s'agit de l'énantiomère S de la substance active racémique ofloxacine.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la lévofloxacine et des autres fluoroquinolones résulte de l'inhibition des enzymes bactériennes topo-isomérase IV et ADN gyrase.
Pharmacodynamique
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les paramètres les plus prédictifs associés aux effets antibactériens de la lévofloxacine sont les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI (Cmax = concentration maximale au site d'infection, AUC = aire sous la courbe et CMI = concentration minimale inhibitrice).
Résistance
La résistance à la lévofloxacine se développe souvent par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles sur l'ADN gyrase et la topo-isomérase IV. La sensibilité réduite à la lévofloxacine peut également résulter du développement de protéines codifiées par des plasmides qui protègent ces cibles de l'inhibition. La perméabilité membranaire réduite (fréquente pour P. aeruginosa) et les mécanismes d'efflux peuvent également contribuer à la résistance.
On observe une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration par voie générale (orale ou intraveineuse) de la lévofloxacine ne sont pas applicables à l'administration par inhalation.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été démontrée lors de deux études contrôlées contre placebo (études 207 et 204) et une étude avec comparateur actif (étude 209) chez un total de 448 patients atteints de mucoviscidose et d'infection chronique par P. aeruginosa. La majorité des patients étaient adultes. Tous les patients présentaient un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% et avaient également reçu un traitement inhalé antimicrobien (mais aucun durant les 28 jours précédant immédiatement l'entrée dans l'étude). Outre le médicament à l'étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l'infection pulmonaire chronique.
Le critère d'évaluation principal de l'étude 207 (menée chez 330 patients) était le temps médian jusqu'à l'exacerbation pulmonaire. Ce temps médian était de 51,5 jours chez les patients traités par Quinsair et 58 jours dans le groupe placebo (différence non-significative, voir tableau 1). Le traitement avec Quinsair était associé à une plus forte réduction (statistiquement significative) de la teneur en germes/nombres de bactéries de P. aeruginosa après 28 jours du traitement que le groupe placebo (critère d'évaluation secondaire de l'étude 207; critère d'évaluation principal de l'étude 204 justificative menée chez 76 patients). En outre, la valeur du VEMS en pourcentage prédit a montré une amélioration significativement plus grande chez les patients traités par Quinsair dans les deux essais contrôlés par placebo.
L'étude 209 (phase principale) était une étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée, comparant Quinsair 240 ml deux fois par jour à la solution de tobramycine pour inhalation (TIS) 300 mg deux fois par jour sur 3 cycles de traitement (chaque traitement incluait 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans antibiotiques inhalés). Tous les patients avaient reçu au moins 3 cures de solution de tobramycine pour inhalation dans les 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude, mais aucune pendant les 28 jours précédant immédiatement l'entrée dans l'étude. Le critère d'evaluation principale de l'étude 209 incluant un total de 282 patients (189 randomisé dans le groupe Quinsair) était la variation relative du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1. La limite inférieure de l'intervalle de confiance pour la difference entre les traitements en evaluation principale a confirmé la non-infériorité vis-à-vis de la solution de tobramycine pour inhalation (voir tableau 2). Une amélioration numérique plus forte du VEMS au Jour 28 des trois cycles a été constatée chez les patients traités avec Quinsair (non-significative). Le «domaine respiratoire du questionnaire de CFQ-R» au Jour 28 du premier cycle et le temps médian jusqu'à l'administration d'une thérapie antimicrobienne à Pseudomonas montraient une amélioration significative plus marquée dans le groupe Quinsair.
88 patients qui avaient terminé l'étude 209 (phase principale) pouvaient poursuivre par une phase d'extension optionnelle pour 3 cycles supplémentaires de Quinsair et ont reçu au moins 1 dose de Quinsair (32 d'entre eux sont passés de la solution de tobramycine pour inhalation durant la phase principale au Quinsair durant la phase d'extension). Une amélioration supplémentaire du VEMS a été obtenue au cours des trois autres cycles de traitement Quinsair (variation moyenne des moindres carrés en pourcentage prédit de 1,46 - 4,83%).
Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation principaux ainsi que d'un critère d'évaluation secondaire important dans les études d'efficacité et de sécurité d'emploi contrôlées contre placebo menées avec Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose

Tableau 2: Résultats pour les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude d'efficacité et de sécurité d'emploi contrôlée de Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose

Pharmacocinétique

Absorption
La concentration plasmatique maximale (Cmax) de la lévofloxacine est atteinte approximativement 0,5 à 1 heure après administration par inhalation.
L'administration de plusieurs doses de Quinsair 240 mg deux fois par jour par inhalation conduit à une exposition systémique à la lévofloxacine approximativement 50% inférieure à celle observée après administration par voie générale de doses comparables (voir Tableau 3). Il y a cependant une variabilité dans les expositions systémiques observées, ce qui signifie que les taux sériques de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair peuvent parfois se situer dans la fourchette des taux observés après administration de doses comparables par voie générale.
Tableau 3: Comparaison des moyennes de paramètres pharmacocinétiques (ET) de la lévofloxacine en doses répétées après administration de Quinsair par inhalation chez des patients atteints de mucoviscidose et après administration par voie intraveineuse et orale de lévofloxacine chez des adultes volontaires sains

Les concentrations moyennes dans les expectorations après l'administration étaient approximativement de 500-1900 μg/ml et étaient approximativement 400-1700 fois supérieures à celles observées dans le sérum.
Il n'est pas connu si ces concentrations sont aussi atteintes à tous les endroits d'infection et s'il suffit d'éliminer efficacement le P. aeruginosa par exemple des plaques de mucus.
Distribution
Le taux de liaison de la lévofloxacine aux protéines plasmatiques est approximativement de 30 à 40%. Après administration par voie inhalée de Quinsair 240 mg 2 fois/jour, la valeur moyenne du volume apparent de distribution de la lévofloxacine dans le sérum est approximativement de 250 L.
Métabolisme
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose après administration systémique et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
Élimination
La lévofloxacine est absorbée au niveau systémique après inhalation de Quinsair et éliminée de manière comparable à la lévofloxacine administrée par voie générale. La demi-vie de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair est approximativement de 5 à 7 heures (t1/2: 6 à 8 heures, après administration orale ou intraveineuse de la lévofloxacine). Son élimination est essentiellement rénale (plus de 85% de la dose administrée par voie orale ou intraveineuse). La valeur moyenne de la clairance corporelle totale apparente de la lévofloxacine après administration par voie générale d'une dose unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min. La clairance apparente (CL/F) de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour est de 31,8 +/- 22,4 L/heure.
Linéarité
Après administration par voie générale, la lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1000 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisants rénaux
Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n'ont pas été étudiés. Cependant, aucun ajustement posologique n'a été proposé dans les études cliniques menées avec Quinsair, ce qui a permis l'inclusion de patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault chez les patients adultes et ≥20 ml/min/1,73 m2 selon la formule de Schwartz chez les patients <18 ans). Des études utilisant l'administration par voie générale de la lévofloxacine montrent que la pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance rénale; la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée <50 ml/min) s'accompagne d'une réduction de l'élimination rénale et de la clairance rénale, et d'une augmentation de la demi-vie d'élimination.
Par conséquent, aucun ajustement posologique de Quinsair n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisants hépatiques
Il n'a pas été mené d'étude pharmacocinétique avec Quinsair chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique de la lévofloxacine, aucune modification de la pharmacocinétique de la lévofloxacine par insuffisance hépatique n'est attendue.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de <18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus et pesants ≥30 kg. Un modèle pharmacocinétique de population basé sur un echantillonnage épars a déterminé que les concentrations sériques de lévofloxacine chez les patients pédiatriques et les patients adultes étaient comparables après 28 jours de traitement. Des concentrations supérieures dans les expectorations ont été observées chez les adultes par rapport aux patients pédiatriques dans l'étude 207; des concentrations comparables ont été observées dans les expectorations chez les adultes et les patients pédiatriques dans l'étude 209.
Patients âgés (≥65 ans)
La pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n'a pas été étudiée chez les patients âgés. Après administration par voie générale, il n'existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées aux diminutions de la clairance de la créatinine liées à l'âge.
Sexe
Les résultats de l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune différence dans l'exposition systémique de la lévofloxacine qui serait liée au sexe après administration de Quinsair.
Origine ethnique
Les effets de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n'ont pas été étudiés. Après administration par voie générale, les effets de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine ont été étudiés au travers d'une analyse de covariance réalisée sur les données provenant de 72 sujets: 48 sujets blancs et 24 non blancs. La clairance corporelle totale apparente et le volume apparent de distribution n'étaient pas affectés par l'origine ethnique des sujets.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique par voie orale, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Les fluoroquinolones peuvent provoquer une arthropathie au niveau des articulations portantes des animaux pas complètement développés. Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a montré des effets sur le cartilage articulaire (formations de vésicules et de cavités) chez le rat adulte et le chien adulte. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.
In vitro, la lévofloxacine n'a induit aucune mutation génétique des cellules bactériennes ou de mammifères, mais a induit des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Ces effets peuvent être imputés à l'inhibition de la topo-isomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d'ADN, dominant létal) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Des études sur la souris ont montré que la lévofloxacine a une activité phototoxique seulement à des doses très élevées. La lévofloxacine n'a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité et a réduit le développement de tumeurs dans un essai de photocarcinogénèse.
La lévofloxacine n'a pas provoqué d'altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation dû à une toxicité maternelle.
Les données non cliniques menées sur la lévofloxacine administrée par voie inhalée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (respiratoire), de toxicologie en dose unique et de toxicologie en administration répétée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «verwendbar bis» ou «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
À usage unique exclusivement. Après ouverture, le contenu de l'ampoule doit être utilisé immédiatement. Tout produit non-utilisé doit être jeté.
Quinsair est administré par inhalation sur une période de 5 minutes en utilisant le nébuliseur spécifique Zirela équipé d'une tête d'aérosol Zirela et connecté à un générateur eBase ou à une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Quinsair ne doit être utilisé avec aucun autre type de nébuliseur ou de tête d'aérosol.
Des instructions basiques d'utilisation sont données ci-dessous. Des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice et dans le mode d'emploi de l'appareil fourni par le fabricant.
Vider tout le contenu d'une ampoule dans le réservoir à médicament du nébuliseur Zirela. Fermer le réservoir à médicament en alignant les fentes du couvercle et les encoches du réservoir. Appuyer sur le couvercle et le tourner jusqu'à la butée dans le sens des aiguilles d'une montre. Faire asseoir le patient dans une position droite et détendue. Tout en tenant le nébuliseur à l'horizontale, appuyer sur le bouton on/off du générateur pendant quelques secondes. Le générateur va émettre un seul «bip» et la diode indiquant l'état de marche s'allume en vert. Après quelques secondes, l'aérosol va commencer à entrer dans la chambre d'inhalation du nébuliseur Zirela. Garder le nébuliseur à l'horizontale, introduire l'embout dans la bouche du patient en s'assurant que ses lèvres s'appliquent bien tout autour. Demander au patient d'inspirer et d'expirer par l'embout jusqu'à la fin du traitement. Lorsque le traitement est terminé, le générateur émet un double «bip». Débrancher le générateur et démonter le nébuliseur Zirela pour le nettoyage et la désinfection.
Ne mettre aucun autre médicament dans le nébuliseur Zirela.

Numéro d’autorisation

66555 (Swissmedic).

Présentation

Une boîte pour 28 jours de 56 (14 sachets de 4) ampoules de 240 mg et une boîte contenant un nébuliseur Zirela accompagné du mode d'emploi du fabricant. (A)

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
Distribution
OM Pharma Suisse SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020.