Composition

Principes actifs
Monoxyde d'azote (NO).
Excipients
Azote.

Indications/Possibilités d’emploi

VasoKINOX est indiqué, en association à la ventilation assistée et aux autres substances actives appropriées, pour le traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines souffrant d’insuffisance respiratoire hypoxique sévère associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension pulmonaire, en vue d’améliorer l’oxygénation et de réduire la nécessité de recourir à une oxygénation par circulation extracorporelle.
Les études cliniques n’ont pas apporté la preuve de l’efficacité du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique.

Posologie/Mode d’emploi

Cette prescription doit être réservée aux services de néonatologie qui bénéficient d’une formation adéquate à l’utilisation d’un système de délivrance de monoxyde d’azote.
VasoKINOX doit être délivré exclusivement conformément à la prescription du médecin spécialiste en soins néonatals.
Le NO inhalé doit être utilisé uniquement après optimisation de l’assistance respiratoire selon les pratiques cliniques les plus appropriées. Ceci suppose l’optimisation du réglage pressions/volume courant optimal et du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation oscillatoire à haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration) selon les besoins du patient.
Posologie
La dose maximale recommandée de NO inhalé est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d’être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement réduite par paliers à 5 ppm dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l’oxygénation artérielle se maintient à cette dose.
Le traitement par le NO inhalé doit être maintenu à 5 ppm jusqu’à ce que l’on constate une amélioration de l’oxygénation du nouveau-né telle que la FiO2 (fraction inspirée en oxygène) puisse être maintenue au-dessous de 60%.
Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures jusqu’à restauration de la saturation en oxygène et jusqu’à la possibilité d’envisager une épreuve de sevrage.
La durée du traitement est variable mais est habituellement inférieure à quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours.
Sevrage
L'administration de VasoKINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet rebond (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Lorsque la décision est prise d’arrêter le traitement par le NO inhalé, la dose doit être progressivement réduite au rythme de 1 ppm toutes les 30 minutes à une heure, en maintenant une surveillance permanente de l’oxygénation. Si l’on ne constate pas de modification de l’oxygénation au cours de l’administration de NO inhalé à 1 ppm, la FiO2 doit être augmentée de 10%, après quoi l’administration de NO inhalé doit être arrêtée. Si l’oxygénation diminue de plus de 20%, le traitement par NO inhalé doit être repris à la dose de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage doit être envisagée 12 à 24 heures plus tard.
Les nourrissons chez qui il n’est pas possible d’arrêter le traitement par le NO inhalé après 4 jours doivent faire l’objet d’un examen diagnostique approfondi pour rechercher d’autres pathologies.
Mode d'emploi
Utilisation endotrachéopulmonaire
Le monoxyde d’azote est administré par inhalation après dilution dans un mélange air/oxygène. L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite du fait du risque de lésions locales au contact de la muqueuse.
Avant le début de la thérapie, durant l’installation, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du système d’administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz.
Le système d'administration du VasoKINOX doit permettre l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »). Avec les ventilateurs en modes « débit continu » (conventionnels ou à haute fréquence oscillatoire) qui sont préconisés en néonatologie, VasoKINOX pourra être administré avec un débit continu au niveau de la branche inspiratoire , et dans tous les cas le plus près possible du patient.
Avec les ventilateurs en modes séquentiels à débit discontinu, le système d'administration du monoxyde d’azote devra prévoir la survenue des pics de concentration du monoxyde d'azote. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire du ventilateur est recommandée afin d'éviter les pics de concentrations de monoxyde d'azote et un effet bolus induit par une administration continue de monoxyde d'azote.
Dans certaines situations cliniques avec interruption de la ventilation mécanique, une administration de VasoKINOX en ventilation spontanée est possible, la quantité de monoxyde d’azote inhalée aura pour objectif l’obtention des mêmes effets qu’en ventilation artificielle.
En cas de transfert d’un patient traité par monoxyde d’azote vers un autre centre de soins, il est conseillé de veiller à poursuivre l’administration continue de monoxyde d’azote inhalé au cours du transport.
Formation des utilisateurs à l’administration
Le personnel hospitalier doit être formé avant l’administration de VasoKINOX au fonctionnement du système d’administration et aux modalités de contrôle du traitement.
Contrôle du traitement :
Du dioxyde d'azote (NO2) peut se former rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), pouvant provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. Les concentrations inspirées de monoxyde d'azote et de dioxyde d'azote ainsi que la FiO2 devront être mesurées de façon continue dans le circuit inspiratoire à proximité du patient à l'aide d'un équipement adapté et agréé (dispositif médical marqué CE). La concentration de NO2 dans le mélange ainsi inspiré devra rester aussi basse que possible.
Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2)
Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le système d’administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de VasoKINOX et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S’il apparaît une modification inattendue de la concentration de VasoKINOX, le dispositif d’administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l’analyseur doit être recalibré.
Au cours du traitement:
Pour la sécurité du patient, les seuils d’alerte doivent être réglés comme suit:
●Monoxyde d’azote: ± 2 ppm de la dose prescrite
●NO2: 1 ppm
●FiO2 ± 0.05
Si, à n’importe quel moment, la concentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote doit être immédiatement réduite.
Dans le cas de ventilateurs volumétriques à débit discontinu, la surveillance par spirométrie permet de détecter une augmentation du débit de VasoKINOX si l’on observe une différence entre le volume inspiré et le volume expiré.
La pression dans la bouteille de VasoKINOX doit être affichée de manière à permettre le remplacement rapide d’une bouteille vide afin de ne pas interrompre brutalement le traitement. Des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Il est établi que les nouveau-nés et les nourrissons présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l’heure suivant le début du traitement par VasoKINOX. La méthode de dosage utilisée devra permettre de distinguer avec fiabilité l’hémoglobine foetale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5 %, la dose de VasoKINOX doit être réduite. S'il dépasse 5% l'administration devra être arrêtée et l’administration d’un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu’une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
Limite d'exposition du personnel soignant:
Les organismes référents américain (NIOSH) et européen en charge de la sécurité et de la santé professionnelle préconisent les valeurs limites d’exposition professionnelles suivantes :
●NO : 25 ppm pour 8 heures (30 mg/m3)
●NO2 : 2 ppm (4 mg/m3)
Pour être en conformité avec les recommandations ci-dessus, une analyse de la teneur atmosphérique en monoxyde d’azote et dioxyde d’azote doit être mise en place.

Contre-indications

●Hypersensibilité au monoxyde d’azote
●Nouveau-nés dépendants d'un shunt droit-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un shunt gauche-droit (persistance du canal artériel).

Mises en garde et précautions

Sevrage
L'administration de VasoKINOX ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire et/ou d’induire une hypoxémie par effet rebond (diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2)).
Une dégradation de l’oxygénation et une élévation de la pression artérielle pulmonaire peuvent également survenir chez les patients qui ne répondent pas à l’administration de VasoKINOX.
Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être progressif et effectué avec précaution (voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi »). En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il convient de s'assurer de l'administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant tout le transport.
Populations spécifiques
- Le monoxyde d’azote inhalé doit également être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est compromise et qui présentent initialement une pression capillaire pulmonaire élevée car ces patients sont susceptibles de présenter un risque accru de développement d’une insuffisance cardiaque (par exemple œdème pulmonaire).
- Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en cas de shunt gauche-droit. Ceci est dû à l’effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote inhalé entraînant une augmentation du shunt gauche-droit et en conséquence un risque de décompensation cardiaque globale. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l’artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l’administration de monoxyde d'azote.
- Le monoxyde d’azote inhalé doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation cardiaque complexe chez qui une pression élevée au niveau de l’artère pulmonaire est importante pour le maintien de la circulation.
Réponse insuffisante lors d’administration en cas d’hypoxémie réfractaire
Chez les nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire, si la réponse clinique est jugée insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par le NO inhalé, d’autres traitements doivent être envisagés.
Formation de méthémoglobine :
Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. La concentration de méthémoglobine dans le sang doit être surveillée chez tous les patients.
Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si son taux initial est faible, un dosage de la méthémoglobinémie devra être effectué avant le traitement, puis régulièrement au cours de l’administration (voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
Formation de NO2 :
Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d’azote administrée devra être réduite si la concentration de NO2 dépasse les limites décrites à la rubrique « Posologie / Mode d’emploi ».
Surveillance de l'hémostase :
Une surveillance régulière de l'hémostase est recommandée au cours de l'administration de VasoKINOX pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteur de la coagulation ou un traitement anticoagulant. Les modèles animaux ont montré que le monoxyde d’azote inhalé pourrait interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez les sujets humains adultes sont contradictoires et ne permettent pas de conclusions formelles.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés de degré d’oxydation supérieur toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote est le principal composé formé. La vitesse d'oxydation du NO en NO2 est proportionnelle aux concentrations initiales de monoxyde d'azote et d'oxygène dans l'air inhalé, ainsi qu'à la durée de contact entre NO et O2. Sa concentration reste inférieure à 0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote à des doses inférieures à 20 ppm et si les modalités visant à diminuer le temps de contact de l'oxygène et du monoxyde d'azote sont respectées. Si la concentration de NO2 excède 1 ppm durant le traitement, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites. Voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi » pour les recommandations concernant la surveillance de NO2.
Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
Le monoxyde d’azote a été administré en toute sécurité avec la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation haute fréquence.
Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant sans conséquence clinique déterminée.
Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex. : nitrates alkylés et sulfamides, prilocaïne).
Ces produits, susceptibles d’entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé.
Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs du monoxyde d’azote inhalé et d’autres vasodilatateurs agissant sur les systèmes GMPc ou AMPc (inhibiteurs de la phosphodiesterases, prostacycline (PGI2) etc.), sur les effets vasodilatateurs pulmonaires et la performance du ventricule droit.
Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration simultanée de monoxyde d’azote avec ces médicaments.
Une possible synergie entre les effets anti-aggrégants plaquettaires du monoxyde d’azote et de la prostacycline et ses analogues est suggérée par les données expérimentales mais n’a jamais été démontrée ni retrouvée cliniquement.

Grossesse, Allaitement

VasoKINOX est indiqué seulement pour les nouveau-nés.
Grossesse et allaitement :
La sécurité d’emploi pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie chez la femme. VasoKINOX n’est pas destiné à être utilisé chez l’adulte. Il convient d’éviter l’exposition au monoxyde d’azote durant la grossesse et l’allaitement.
Fertilité :
Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité :
●Effet rebond en cas d’interruption brutale de l’administration de monoxyde d’azote inhalé, qui peut causer une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et une hypoxémie, même chez les patients non-répondeurs.
●Methémoglobinémie
Tableau des effets indésirables :
Une classification basée sur la fréquence des effets indésirables est difficilement possible en raison du nombre limité d’essais cliniques réalisés dans l’indication revendiquée.
Les catégories de fréquence affichées reposent sur la convention MedDRA suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

a : effet rebond
b : rapportés dans la littérature et/ou depuis la commercialisation
c : rapportés dans la littérature, au cours d’exposition accidentelle du personnel soignant
d : non cliniquement significatif à partir de publications récentes
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le surdosage en VasoKINOX entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës et des cas d’œdème pulmonaire ont été décrits après l’administration de concentrations élevées de monoxyde d’azote par voie inhalée.
Traitement en cas de surdosage du patient:
●sevrage du NO inhalé,
●traitement symptomatique des troubles respiratoires,
●traitement standard d'une méthémoglobinémie.
La conduite à tenir en cas d'inhalation massive à la suite de fuites accidentelles est une surveillance médicale du patient pendant au moins 24 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
Le monoxyde d'azote semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les régions présentant un rapport normal.
Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale.
Efficacité clinique
Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, le monoxyde d'azote améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
L'efficacité du monoxyde d'azote a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤ 14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100% de O2 avec (N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46% contre 64%, p=0.006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤ 4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant du monoxyde d'azote (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe monoxyde d'azote a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31% contre 57%, p <0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d'azote (p <0,001 pour tous les paramètres analysés). Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative. Sur les 97 patients traités par le monoxyde d'azote, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2%) en raison de taux de méthémoglobine >4%. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.

Pharmacocinétique

Absorption
Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique.
Distribution
La majeure partie du monoxyde d’azote traverse le lit capillaire pulmonaire, où il se lie à l’hémoglobine, saturée en oxygène à hauteur de 60 % – 100 %.
Métabolisme
Dans le cas d’une saturation en oxygène comprise entre 60 % et 100 %, le monoxyde d’azote se lie principalement à l’oxyhémoglobine, et forme ainsi la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
Élimination
Les nitrates sont éliminés en majorité par voie urinaire et la méthémoglobine est métabolisée en plusieurs heures en hémoglobine par les réductases endogènes. Les nitrates excrétés dans l'urine, représentent plus de 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d’exposition au monoxyde d’azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d’exposition au monoxyde d’azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes NO 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignent environ 5 % dans le groupe NO 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine > 7 % ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10±9 (DS) heures (médiane: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n’a pas excédé 7 % en 40 heures.

Données précliniques

Les toxicités majeures retrouvées dans les études précliniques sont liées à des anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobinémie qui constitue un marqueur biologique de toxicité pour le monoxyde d’azote.
Chez des rats nouveau-nés/juvéniles traités du 2ème au 29ème jour de leur vie avec 100 ppm, le monoxyde d’azote n’a pas démontré de toxicité à l’égard du développement postnatal, ni sur leur fertilité.
Aucune autre étude de toxicité n’a été menée sur la reproduction. Différentes études du potentiel mutagène du monoxyde d’azote ont démontré un effet mutagène lors de certains tests in vitro. Cet effet semblerait lié en partie aux peroxynitrites et à des espèces réactives de l’oxygène générées par l’oxydation du NO.
Aucun effet clastogénique n’a été observé in vivo.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite.

Remarques particulières

Incompatibilités
En présence d’oxygène, le NO forme rapidement du NO2 (voir la rubrique « Interactions »).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Toutes les régles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Les bouteilles de gaz doivent être conservées à une température comprise entre -10°C et +50°C, et à l’abri du rayonnement direct du soleil.
Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.
Stockage dans le service de la pharmacie :
Les bouteilles devront être stockées dans un local aéré, propre, réservé au stockage des gaz à usage médical et fermant à clef. A l'intérieur de ce local, un lieu distinct sera réservé au stockage des bouteilles de VasoKINOX.
Elles devront être protégées des risques de chocs et de chute, des matières comburantes et/ou combustibles, de l'humidité.
Stockage dans le service utilisateur :
La bouteille sera installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale. La bouteille devra être protégée des risques de chocs et de chute, des sources de chaleur ou d'ignition, des matières comburantes et/ou combustibles et de l'humidité.
Transport des bouteilles :
Les bouteilles devront être transportées à l'aide de matériel approprié (type chariot muni de chaînes, de barrières ou d'anneaux) pour les protéger des risques de chocs et de chute.
Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par le monoxyde d'azote, les bouteilles devront être arrimées fixement en position verticale et de manière à éviter le risque de chute. Une attention toute particulière devra également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
Remarques concernant la manipulation et l’élimination
Pour éviter tout incident, respecter impérativement les consignes suivantes:
●vérifier le bon état du matériel avant utilisation,
●arrimer fixement les bouteilles au moyen de chaînes, crochets, dans le râtelier prévu à cet effet afin d'éviter toute chute intempestive,
●ne jamais ouvrir brutalement le robinet : l’ouvrir dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, lentement et complètement, puis tourner ce robinet d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre,
●ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau et une enveloppe protectrice,
●utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145: n°29 spécifique NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR,
●utiliser un régulateur de pression acceptant une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de fonctionnement de la bouteille de gaz (200 bar),
●à chaque nouvelle utilisation purger le manodétendeur-débitmètre par le mélange monoxyde d'azote-azote, afin d’empêcher l’inhalation de NO2,
●ne pas tenter de réparer un robinet défectueux, le retourner à votre fabricant et / ou distributeur,
●ne pas serrer à la pince le manodétendeur-débitmètre sous peine de risque d'écrasement du joint et de détérioration du fonctionnement du matériel d’administration,
●évacuer les gaz expirés à l'extérieur (en évitant les lieux où ils pourraient s'accumuler). Il conviendra, avant toute utilisation, de s'assurer de la possibilité d'une ventilation suffisante de l'unité de soins pour l'évacuation des gaz en cas d'accident ou de fuites intempestives,
●le monoxyde d'azote étant incolore et inodore, la présence d'un système permettant de détecter sa présence dans l'air ambiant est préconisé dans tous les lieux d'utilisation et de stockage,
●limite du taux d'exposition du personnel (voir la rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Du point de vue de la corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones:
1. du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et
2. de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, de canalisations fixes et de prises murales au lit du patient est interdite.
Instruction pour l'élimination de la bouteille :
Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter, les bouteilles vides seront collectées par le fournisseur.

Numéro d’autorisation

66565 (Swissmedic).

Présentation

Bouteille de gaz sous pression de 2 litres VasoKINOX 800 ppm [A].
Bouteille de gaz sous pression de 11 litres VasoKINOX 800 ppm [A].
Les bouteilles de gaz sous pression fabriquées à partir d’un alliage d’aluminium se composent d’un corps blanc et d’une ogive bleu turquoise. Elles sont munies d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.

Titulaire de l’autorisation

CARBAGAS AG, Muri bei Bern.

Mise à jour de l’information

Décembre 2024.