Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
Le monoxyde d'azote semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les régions présentant un rapport normal.
Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale.
Efficacité clinique
Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, le monoxyde d'azote améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
L'efficacité du monoxyde d'azote a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤ 14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100% de O2 avec (N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46% contre 64%, p=0.006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤ 4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant du monoxyde d'azote (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe monoxyde d'azote a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31% contre 57%, p <0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d'azote (p <0,001 pour tous les paramètres analysés). Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative. Sur les 97 patients traités par le monoxyde d'azote, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2%) en raison de taux de méthémoglobine >4%. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.