Mises en garde et précautions

Il faut explicitement informer les patients que le traitement ne doit être utilisé qu’une fois par semaine et non tous les jours. Une administration incorrecte de méthotrexate peut entraîner de graves effets secondaires, voire même le décès du patient. Il convient d’instruire le personnel médical et les patients en conséquence.
Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d’éventuels effets toxiques ou secondaires et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C’est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de certaines connaissances dans l’utilisation d’un traitement par antimétabolites.
Étant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, les patients doivent être complètement informés des risques existants (y compris des signes précoces et des symptômes de toxicité) et des mesures de protection recommandées. Il faut informer les patients de l’importance de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de symptômes d’intoxication. Les patients doivent aussi être informés de la nécessité du suivi ultérieur des symptômes d’intoxication (y compris examens de laboratoire réguliers).
Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques.
Éviter le contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, rincer immédiatement et abondamment à l'eau les zones concernées.
Fertilité et reproduction
Fertilité
On rapporte que le méthotrexate entraîne une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée chez les humains pendant le traitement et pendant une courte période après l'arrêt du traitement. De plus, elle peut entraîner une altération de la fertilité, la spermatogenèse et l'oogenèse étant affectées pendant la durée de l'utilisation - ces effets semblent réversibles après la fin du traitement.
Tératogénicité - risque pour la reproduction
Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets possibles sur la capacité de reproduction, les avortements spontanés et les malformations congénitales devraient être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir « Grossesse, Allaitement »). Avant d'utiliser Nordimet, il faut s'assurer qu'il n'y a pas de grossesse. Si des femmes en âge de procréer reçoivent le traitement, elles doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite.
Pour plus d'informations sur la contraception pour hommes, voir « Grossesse, Allaitement ».
Examens recommandés et mesures de sécurité
Avant le début du traitement par le méthotrexate ou après la reprise du traitement par méthotrexate après une période de repos
Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S’il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.
Pendant le traitement (une fois par semaine au cours des deux premières semaines, toutes les deux semaines au cours du mois suivant, une fois par mois au cours des six mois suivants en fonction du nombre de leucocytes et de la stabilité du patient, puis au moins une fois tous les trois mois):
Une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique. Il est aussi nécessaire de procéder à intervalles rapprochés à une détection des signes précoces de toxicité notamment chez les personnes âgées.
1. Inspection de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler des modifications de la muqueuse.
2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes.
Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute sévère des concentrations de leucocytes ou de thrombocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement de soutien adéquat. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d’infections. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (p. ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés. Des biopsies de la moelle osseuse doivent aussi être réalisées en cas de traitement prolongé par le méthotrexate.
3. Paramètres hépatiques:
Il convient de prêter une attention particulière à la survenue éventuelle d’une toxicité hépatique. En cas d’anomalies persistantes ou significatives aux tests de la fonction hépatique, aux tests d’autres marqueurs non invasifs de la fibrose hépatique ou dans des biopsies du foie, ne pas commencer le traitement ou l’interrompre s’il est déjà en cours.
Une augmentation temporaire des transaminases atteignant deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution des concentrations d’albumine sérique peuvent être le signe d’une hépatotoxicité sévère.
Le diagnostic enzymatique ne permet aucune prédiction fiable de l’évolution d’une hépatotoxicité morphologiquement identifiable, c’est-à-dire qu’il peut y avoir une fibrose hépatique uniquement identifiable après examen histologique ou, dans les plus rares cas, une cirrhose hépatique, même si les valeurs des transaminases sont normales.
Des options diagnostiques non invasives doivent être envisagées pour surveiller l’état du foie, en fonction des directives cliniques locales et de la disponibilité des procédures. Dans certains cas, une biopsie du foie doit être envisagée pour diagnostiquer une maladie hépatique. Il faut alors prendre en compte les maladies concomitantes du patient, ses antécédents et les risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d’hépatotoxicité comprennent la consommation excessive d’alcool dans le passé, une élévation permanente des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des maladies hépatiques héréditaires dans la famille, le diabète sucré, l’obésité et une exposition antérieure à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu’un traitement antérieur prolongé par le méthotrexate.
Une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement devra être envisagé en cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques.
En raison de son effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, administrer de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir « Interactions »). Une surveillance encore plus étroite des enzymes hépatiques est recommandée chez les patients qui utilisent simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (p. ex. du léflunomide).
De manière générale, il convient de faire preuve d’une précaution particulière chez les patients atteints d’un diabète sucré insulinodépendant, une cirrhose hépatique étant apparue dans certains cas sous traitement par le méthotrexate, même sans augmentation des valeurs des transaminases.
4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et des analyses d’urine.
Il convient de réduire la posologie en cas d'augmentation des concentrations de créatinine sérique. Si les concentrations de créatinine sérique dépassent 2 mg/dl, aucun traitement à base de méthotrexate ne doit être instauré.
Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s’attendre, en cas d’insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets secondaires sévères.
Une surveillance plus étroite des personnes susceptibles de présenter des troubles de la fonction rénale (p. ex. patients âgés) est indiquée. Cela s’applique notamment lors d'une administration simultanée de médicaments influençant l’excrétion du méthotrexate, provoquant des lésions rénales (p. ex. anti-rhumatismaux non stéroïdiens) ou pouvant potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. En présence de facteurs de risque rénal, tels qu’une altération de la fonction rénale (également en cas de résultats de laboratoire limites), il est déconseillé d’administrer simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
5. Examen du système respiratoire:
Interroger le patient à propos d’éventuels troubles de la fonction pulmonaire, le cas échéant, examen de la fonction pulmonaire.
Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique souvent associée à une éosinophilie sanguine peut se produire et il a été fait état de cas de décès. Les symptômes recouvrent généralement la dyspnée, la toux (notamment une toux sèche non productive), des douleurs thoraciques et la fièvre qu’il convient de détecter à chaque consultation de suivi ultérieur. Les patients doivent être informés des risques de pneumonie et doivent immédiatement contacter leur médecin en cas de toux persistante ou de dyspnée persistante.
De plus, des saignements alvéolaires pulmonaires ont été signalés lors de l'utilisation du méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde et dans des indications similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. Un examen immédiat devrait être envisagé si l'on soupçonne un saignement alvéolaire pulmonaire pour confirmer le diagnostic.
Le méthotrexate ne doit plus être administré à des patients présentant des symptômes pulmonaires et des examens approfondis (y compris une radiographie thoracique) doivent être réalisés afin d’exclure la présence d’une infection et de tumeurs. En cas de suspicion de la présence d’une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapie doit être instaurée et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.
Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate n’étaient pas entièrement réversibles dans tous les cas.
Les symptômes pulmonaires exigent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Les pathologies pulmonaires induites par le méthotrexate comme la pneumonie peuvent apparaître de manière aiguë à tout moment au cours du traitement, elles n’étaient pas toujours entièrement réversibles et ont été observées à toutes les posologies (également à des doses faibles de 7.5 mg/semaine).
Des infections opportunistes potentiellement fatales, comme la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent se produire au cours d’un traitement par le méthotrexate. Lorsque des patients présentent des symptômes pulmonaires, il faut envisager la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii.
Il convient de faire preuve d’une prudence particulière chez les patients présentant des troubles de la fonction pulmonaire.
Une attention particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives comme le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C car elles peuvent éventuellement être réactivées.
6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques.
Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.
7. Les patients auxquels une posologie faible de méthotrexate est administrée peuvent présenter des lymphomes malins. Il convient dans ce cas d’interrompre l’administration de méthotrexate. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.
Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans des cavités de l’organisme (espace transcellulaire) comme une ascite ou des épanchements pleuraux, la demi-vie plasmatique du méthotrexate est allongée.
Il convient de drainer tout épanchement pleural ou ascite avant le début du traitement par le méthotrexate.
Les pathologies générant une déshydratation comme les vomissements, la diarrhée ou la stomatite peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison de l'augmentation des concentrations de la substance. Il convient dans ces cas d’interrompre le traitement par le méthotrexate jusqu’à la régression des symptômes.
Il est important de détecter les patients présentant une augmentation potentielle des concentrations de méthotrexate dans les 48 heures qui suivent l’administration, étant donné les conséquences potentiellement irréversibles de la toxicité du méthotrexate.
Une diarrhée ou une stomatite ulcéreuse peuvent représenter des effets toxiques et ils imposent donc une interruption du traitement, sans quoi ces effets pourraient conduire à une entérite hémorragique ou à un décès suite à une perforation intestinale.
Le traitement doit être interrompu en cas d’hématémèse, de méléna ou de présence de sang dans les selles.
Des préparations vitaminées ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.
8. L’administration chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et l’innocuité dans cette population (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître lors d'un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver suite à l’exposition à des rayons UV et l’administration simultanée de méthotrexate.
9. Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiques à base de protoxyde d'azote augmente l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui entraîne une toxicité accrue comme une myélodépression imprévisible grave, une stomatite et une neurotoxicité (voir « Contre-indications »). Une neurotoxicité grave avec issue fatale a été observée, en particulier lors de l'application intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par une supplémentation en folate (voir « Posologie/Application »).
Des effets indésirables graves ont été observés lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après l'anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont encore possibles après cet intervalle.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc presque « exempt de sodium ».