Effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence du traitement par le méthotrexate. Des effets secondaires sévères pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est indispensable que le médecin traitant surveille le patient de manière régulière et à intervalles rapprochés.
La plupart des effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d’apparition de tels effets secondaires, il convient de réduire la posologie ou d’interrompre le traitement et des mesures de correction appropriées doivent être mises en œuvre (voir « Surdosage »). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris qu’avec une prudence toute particulière après une évaluation soigneuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue vis-à-vis de la réapparition potentielle de la toxicité est requise.
Les effets secondaires observés lors des études portant sur l’administration de doses cumulées de méthotrexate dans la maladie de Crohn n’ont pas mis en évidence un profil de sécurité du méthotrexate différent de celui déjà connu. Par conséquent, les précautions à prendre lors du traitement de la maladie de Crohn par le méthotrexate sont les mêmes que pour les autres indications rhumatoïdes et non-rhumatoïdes du méthotrexate (voir « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, Allaitement »).
Les indications relatives à la fréquence des effets indésirables sont définies de la manière suivante :
très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1’000 à < 1/100), rares (≥ 1/10’000 à < 1/1’000), très rares (< 1/10’000), fréquence inconnue (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
De plus amples détails figurent dans le tableau suivant. Les effets secondaires sont indiqués par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque groupe de fréquence.
Les effets secondaires suivants peuvent survenir:
Infections et infestations
Très rares: septicémie, infections opportunistes (pouvant entraîner le décès dans certains cas), infections à cytomégalovirus. En outre, des cas de nocardiose, d’histoplasmose et de mycose à cryptocoques ainsi que d’herpès simplex disséminé ont été signalés.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Occasionnels: lymphome dans certains cas isolés qui régresse spontanément dans certains cas suite à l’interruption du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n’a pas permis d'établir si le méthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, anémie.
Occasionnels: pancytopénie, agranulocytose, troubles de l’hématopoïèse.
Rares: anémie mégaloblastique.
Très rares: évolutions sévères de dépression médullaire, anémie aplasique. Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (voir description des effets indésirables sélectionnés) éosinophilie et neutropénie. Les premiers signes de ces effets secondaires mettant le pronostic vital en jeu peuvent être les suivants: fièvre, maux de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, symptômes pseudo-grippaux, épuisement, épistaxis et dermatorragie. Il convient d’interrompre immédiatement l’administration de méthotrexate si le nombre de globules rouges diminue de manière significative.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques sévères, choc anaphylactique.
Très rares: immunodépression, hypogammaglobulinémie, vascularite allergique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diabète sucré.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression.
Rares: sautes d’humeur.
Très rares: insomnie.
Affection du système nerveux
Fréquents: céphalées, fatigue, somnolence.
Occasionnels: vertiges, confusion, crises d’épilepsie.
Très rares: douleurs, asthénie musculaire, paresthésie/hypoesthésie, troubles du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements).
Affections oculaires
Rares: graves troubles de la vue.
Très rares: conjonctivite, rétinopathie.
Affections cardiaques
Rares: hypotension, péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.
Affections vasculaires
Occasionnels: vascularite (comme symptôme toxique systémique sévère).
Rares: événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose d'une veine rétinienne, embolie pulmonaire).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: complications pulmonaires d'une alvéolite/pneumonie interstitielle et décès qui en découlent (indépendamment de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate). Symptômes caractéristiques pouvant apparaître : malaise général, toux irritative sèche, essoufflement évoluant en dyspnée au repos, douleurs thoraciques, fièvre. En cas de suspicion de telles complications, interrompre immédiatement le traitement par le méthotrexate et exclure les infections (y compris la pneumonie).
Occasionnels: fibrose pulmonaire.
Rares: pharyngite, apnée, réactions semblables à l’asthme accompagnées de toux, dyspnée et résultats pathologiques au test de la fonction pulmonaire.
Très rares: pneumonie à Pneumocystis carinii et autres pneumonies, bronchopneumopathies chroniques obstructives, épanchement pleural.
Fréquence inconnue: hémorragie alvéolaire pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: perte d’appétit (60–70 %), nausée (60-70 %), vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse buccale et pharyngée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate), stomatite (20–30 %), dyspepsie (jusqu’à 60 %).
Fréquents: diarrhée (notamment lors des 24 à 48 premières heures qui suivent l’administration de méthotrexate).
Occasionnels: ulcères et saignements gastro-intestinaux.
Rares: entérite, méléna, gingivite, malabsorption.
Très rares: hématémèse, mégacôlon toxique.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine) (jusqu’à 70 %).
Occasionnels: stéatose hépatique progressive, fibrose et cirrhose (survenant fréquemment malgré une surveillance régulière et des valeurs normales des enzymes hépatiques), chute de l’albumine sérique.
Rares: réactivation d’une hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique. Une hépatite concomitante provoquée par le virus Herpès simplex et une insuffisance hépatique ont également été observées (voir « Mises en garde et précautions » biopsie hépatique.).
Très rares: hépatite aiguë et hépatotoxicité.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: exanthème, érythème, prurit.
Occasionnels: urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, chute des cheveux, retard de cicatrisation, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, lésions psoriasiques douloureuses (les rayons UV peuvent aggraver les lésions psoriasiques au cours du traitement par le méthotrexate, voir « Mises en garde et précautions »), réactions toxiques sévères : vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell).
Rares: modifications accrues de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymose, érythème multiforme, éruption érythémateuse.
Très rares: paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie.
Fréquence inconnue: exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: arthralgie, myalgie, ostéoporose.
Rares: fracture de fatigue.
Fréquence inconnue: Ostéonécrose de la mâchoire (due à des maladies lymphoprolifératives).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement accompagnée d'hématurie), dysurie.
Rares: insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie.
Très rares: protéinurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: inflammation et ulcération au niveau du vagin.
Rares: oligospermie, troubles menstruels.
Très rares: perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: des réactions locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’un abcès stérile, destruction des tissus adipeux) peuvent se produire au site d’injection après l’administration intramusculaire de méthotrexate.
Très rares: fièvre. L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée au niveau du site d’injection. Seules des réactions cutanées locales légères dont le nombre diminue au cours du traitement ont jusqu’à présent été observées.
Fréquence inconnue: nécrose au site d’injection, œdème.
Description des effets indésirables sélectionnés
Lymphomes/maladies lymphoprolifératives
On a signalé des cas individuels de lymphome et d'autres maladies lymphoprolifératives qui, dans certains cas, ont régressé après l'arrêt du traitement au méthotrexate.
L’apparition et le degré de sévérité des effets secondaires dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration. De graves effets secondaires pouvant aussi survenir à des posologies faibles, il est conseillé de procéder à un examen médical des patients régulièrement et à intervalles rapprochés.
Seules de légères réactions cutanées locales (telles que sensation de brûlure, érythème, gonflement, coloration anormale, prurit, démangeaisons importantes, douleur) ont été observées après administration sous-cutanée et ces réactions diminuaient au cours du traitement.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.