Composition

Principes actifs
Ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique).
Excipients
Cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E470b).
L'enrobage des comprimés pelliculés: hypromellose (E464), lactose monohydraté, macrogol 3350 (E1521), triacétine (E1518), dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer rouge (E172).
Chaque comprimé contient 30,68 mg de lactose monohydraté et 0,13 mg de sodium (voir «Mises en garde et précautions»).

Indications/Possibilités d’emploi

Steglatro est utilisé, en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, chez les adultes atteints d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
·en monothérapie chez les patients présentant une intolérance ou une contre-indication à la metformine
·en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations évaluées dans des études cliniques)
Pour les résultats d'études sur les associations thérapeutiques, les effets sur le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et les populations étudiées, voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Steglatro est de 5 mg une fois par jour le matin, indépendamment des repas.
Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Steglatro (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement par Steglatro et de le faire régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).
Chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <45 ml/min/1,73 m2 ou une clairance de la créatinine (ClCr) <45 ml/min, l'initiation du traitement par Steglatro pour le contrôle glycémique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).
Chez les patients dont le DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante <45 ml/min/1,73 m2 ou de 45 ml/min, le traitement par Steglatro doit être arrêté.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique de Steglatro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Steglatro n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandé pour ces patients (voir «Pharmacocinétique», Insuffisance hépatique).
Patients âgés
Une adaptation de la dose de Steglatro en raison de l'âge n'est pas recommandée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Steglatro n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Interruption temporaire lors d'opérations
Dans la mesure du possible, Steglatro doit être arrêté au minimum 4 jours avant des interventions chirurgicales majeures ou des interventions associées à un jeûne prolongé. La prise de Steglatro peut reprendre lorsque le patient est stable sur le plan clinique et s'alimente par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Steglatro.

Mises en garde et précautions

Généralités
Steglatro ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).
Acidocétose diabétique
Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) (incluant l'ertugliflozine). Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie <14 mmol/l (250 mg/dl).
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faut immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.
En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Steglatro devrait être immédiatement arrêté.
Chez quelques patients, l'acidocétose diabétique peut se prolonger après l'arrêt de Steglatro, c'est-à-dire qu'elle peut durer plus longtemps que ce à quoi l'on s'attend en raison de la demi-vie plasmatique de l'ertugliflozine. On a observé une prolongation de la glucosurie associée à une ACD persistante. L'excrétion urinaire de glucose se maintient jusqu'à 4 jours après l'arrêt de Steglatro; il existe toutefois des rapports de post-marketing décrivant une ACD et une glucosurie dont la durée est supérieure à 6 jours et qui persistent parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt des inhibiteurs de SGLT2.
Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures, des maladies aiguës graves ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement doit être interrompu. Dans ces cas, le traitement par Steglatro peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Avant l'initiation d'un traitement par Steglatro, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (par ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.
Déplétion volémique
Steglatro peut entraîner une contraction volémique intravasculaire qui peut parfois se manifester par une hypotension symptomatique ou des modifications aiguës transitoires de la créatinine (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min), un âge élevé (≥65 ans), ainsi qu'un traitement par des diurétiques (y compris les diurétiques de l'anse), des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) représentent des facteurs de risque d'une déplétion volémique ou d'une hypotension. Chez tous les patients présentant un de ces facteurs de risque, le statut volémique doit être évalué soigneusement et corrigé si besoin avant la première administration de Steglatro. Après l'initiation du traitement, les patients doivent être surveillés de manière appropriée pour détecter les signes et les symptômes de déplétion volumique.
En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).
En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par Steglatro doit être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.
Insuffisance rénale
Après l'initiation du traitement par Steglatro, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une défaillance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).
L'efficacité de Steglatro est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. En raison d'une absence attendue d'efficacité sur la glycémie, Steglatro n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).
Le traitement par Steglatro ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <45 ml/min. Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
·avant l'initiation du traitement par Steglatro et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglatro en cas de réduction persistante du DFGe à une valeur <45 ml/min/1,73 m2 ou de la ClCr à une valeur <45 ml/min.
·avant l'instauration d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglatro.
Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline
L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, l'ertugliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en cas d'association avec Steglatro.
Amputations aux membres inférieurs
Comme cela a été décrit pour d'autres inhibiteurs du SGLT2, une augmentation numérique de l'incidence des amputations non traumatiques des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée au cours du traitement par l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) par rapport au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années d'observation: 0,59 versus 0,47) dans une grande étude cardiovasculaire (VERTIS-CV) menée avec l'ertugliflozine (voir rubrique «Efficacité clinique»). La différence de taux d'événements [IC à 95%] entre l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) et le placebo était de 0,11 [-0,08; 0,34]. Les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus à ce jour.
Avant d'initier le traitement par ertugliflozine, il convient de considérer, parmi les antécédents du patient, les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur la nécessité des soins préventifs réguliers du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si, au cours du traitement par l'ertugliflozine, des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.
Mycoses génitales
L'ertugliflozine augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés et traités de façon appropriée.
Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Steglatro fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Steglatro qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise devraient être examinés pour une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Steglatro doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.
Patients âgés
Les patients âgés ont un risque accru de déplétion volémique. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à une déplétion volémique a été observée sous le traitement par l'ertugliflozine, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et plus. Par ailleurs, le risque d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables associés à l'ertugliflozine est le plus élevé dans ce groupe d'âge.
Lactose
Les patients présentant des rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose - galactose ne devraient pas utiliser ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.
Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine, on peut s'attendre à une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.
Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la Cmax de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1).
Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).
Lithium
L'utilisation concomitante de lithium et d'un inhibiteur du SGLT2 peut diminuer la concentration sérique en lithium. Il convient de surveiller plus fréquemment la concentration sérique de lithium lors de l'instauration du traitement par ertugliflozine et des changements de posologie.
Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Interférence avec des analyses de laboratoire
Analyse de la glycosurie positive
Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et, par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. Le contrôle de la glycémie devrait être surveillé par d'autres méthodes.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Steglatro chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de Steglatro pendant la grossesse et d'envisager des thérapies alternatives.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine dans le lait maternel humain et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. L'ertugliflozine a été détectée dans le lait de rates allaitantes. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu (voir «Données précliniques»).
Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel humain et en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'utilisation de Steglatro n'est pas recommandée au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d'une hypoglycémie en cas d'administration de Steglatro en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline et du risque élevé d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que les vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de Steglatro 5 mg et le dosage non autorisé de Steglatro 15 mg
Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. Steglatro a été utilisé en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à Steglatro sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) ou un placebo (N=515) une fois par jour.
Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration de Steglatro en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*,†, infections des voies urinaires†.
Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*,†.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*,†.
Rares: acidocétose diabétique*,†.
Affections vasculaires
Fréquents: déplétion volémique*,†.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: fréquence accrue des mictions.
Occasionnels: dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: prurit vulvovaginal.
Troubles généraux
Fréquents: soif¶.
Investigations
Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué†, lipoprotéine de basse densité augmentée#.
* voir «Mises en garde et précautions».
† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.
§ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.
¶ comprend: soif et polydipsie.
# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour Steglatro 5 mg et de 5,4% pour Steglatro 15 mg.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Déplétion volémique
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2). Dans l'ensemble de trois études contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).
Hypoglycémie
La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.
Dans les sous-études VERTIS-CV, l'incidence des événements hypoglycémiques documentés dans les bras traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo était respectivement a) de 39,4%, 38,9% et 37,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de l'insuline ± metformine, b) de 7,3%, 9,3% et 4,2% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément d'une sulfonylurée, et c) de 20,0%, 26,5% et 14,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de la metformine et d'une sulfonylurée.
Acidocétose diabétique
Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de Steglatro, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par Steglatro (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).
Augmentation de la créatinine sanguine/Diminution du débit de filtration glomérulaire
Dans le premier stade de traitement par Steglatro, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine au début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m2 pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -0,08 et de 0,80 µmol/l pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m2 pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.
Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par Steglatro a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.
Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2, traités respectivement par le placebo, Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg.
Mycoses génitales
Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par Steglatro et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
Dans le même ensemble d'études, les mycoses génitales chez l'homme (p.ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient respectivement de 3,7%, 4,2%, et 0,4% chez les hommes traités par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez 0,2% et 0% des patients masculins traités par Steglatro et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
Infections des voies urinaires
Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Malignité
Dans le cadre des études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison à l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et au comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir «Données précliniques»). Étant donné l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.
Analyses de laboratoire
Augmentation du cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité)
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL dépendantes de la dose ont été montrées chez des patients sous Steglatro. Les modifications moyennes, en pourcentage, du cholestérol LDL, par rapport au début de l'étude, en comparaison au placebo, étaient de 2,6% sous Steglatro 5 mg et de 5,4% sous Steglatro 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).
Augmentation de l'hémoglobine
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous Steglatro 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous Steglatro 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2% des patients sous Steglatro 5 mg, 0,4% des patients sous Steglatro 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
Augmentation du phosphate sérique
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous Steglatro 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous Steglatro 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous Steglatro 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous Steglatro 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
Populations particulières
Patients âgés
Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de Steglatro, 876 (25,7%) patients traités par Steglatro avaient 65 ans ou plus; 152 (4,5%) patients sous Steglatro avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).
Expérience depuis la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation après autorisation. Étant donné que ces déclarations sont volontaires et proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou d'établir une relation causale avec l'utilisation du médicament.
·Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) (voir «Mises en garde et précautions»)
·éruption cutanée
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cas d'un surdosage, les mesures habituelles de soutien sont à mettre en œuvre (p.ex. élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en route d'un traitement de soutien) en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de l'ertugliflozine au moyen de l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BK04
Classe thérapeutique: inhibiteur du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2)
Mécanisme d'action
Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.
Pharmacodynamique
Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine
Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle à la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg de Steglatro (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et un placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QTc n'a été observé.
Efficacité clinique
Études sur le contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2
L'ertugliflozine a été évaluée en monothérapie et en association avec la metformine, la sitagliptine, une sulfonylurée, l'insuline (avec ou sans metformine), la metformine plus la sitagliptine, la metformine plus une sulfonylurée, et comparée avec une sulfonylurée (glimépiride). L'ertugliflozine a également été évaluée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale modérée.
Chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par l'ertugliflozine a réduit l'hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport au placebo. Les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'ertugliflozine ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, de la région géographique, de l'IMC au début de l'étude et de la durée du diabète de type 2.
Monothérapie
Au total, 461 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par un régime alimentaire et de l'exercice physique ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en monothérapie. Ces patients n'ont pas reçu de traitement antihyperglycémiant de fond et ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.
À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la glycémie postprandiale après 2 heures (2-h-PPG) ont été démontrées sous l'ertugliflozine par rapport au placebo. En outre, sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 3).
Tableau 3: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur l'ertugliflozine en monothérapie*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p <0,001 par rapport au placebo.
§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Associations thérapeutiques
Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine
Au total, 621 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.
À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel ont été démontrées sous ertugliflozine par rapport au placebo. Le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique en comparaison au placebo. Sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 4).
Tableau 4: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur l'ertugliflozine en association à la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial, de la strate de randomisation relative au statut ménopausique et de l'interaction temps/traitement.
‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.
§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p <0,05 par rapport au placebo.
Étude contrôlée par comparateur actif évaluant l'ertugliflozine par rapport au glimépiride en traitement complémentaire à la metformine
Au total, 1326 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Ces patients qui avaient reçu la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou par le glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis a été progressivement augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale autorisée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou prendre en charge une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg.
Après ajout au traitement par metformine, une réduction de l'HbA1c, par rapport à la valeur initiale, similaire à celle sous glimépiride a été observée sous ertugliflozine à la semaine 52 (voir Tableau 5).
Tableau 5: Résultats à la semaine 52 d'une étude contrôlée par comparateur actif, comparant l'ertugliflozine au glimépiride dans le cadre d'un traitement complémentaire chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
Étude factorielle portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine
Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'association de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.
À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 6). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En outre, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.
Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle.
§ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.
Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine
Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.
À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique a été démontrée sous ertugliflozine par rapport au placebo. Sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 7).
Tableau 7: Résultats à la semaine 26 d'une étude en traitement complémentaire de l'ertugliflozine à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.
§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p <0,05 par rapport au placebo.
Traitement initial par l'ertugliflozine en association à la sitagliptine
Au total, 291 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par un régime alimentaire et de l'exercice physique ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la sitagliptine. Ces patients n'ont pas reçu d'antihyperglycémiant en traitement de fond et ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'ertugliflozine 5 mg ou l'ertugliflozine 15 mg en association à la sitagliptine (100 mg) ou un placebo une fois par jour.
À la semaine 26, des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel, de la 2-h-PPG et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg une fois par jour par rapport au placebo. En outre, sous ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par jour, une proportion significativement plus importante de patients a atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo.
Ertugliflozine en traitement complémentaire à l'insuline (avec ou sans metformine)
Dans une sous-étude glycémique de VERTIS-CV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines (voir «Propriétés/Effets», Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie), 1065 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et d'une maladie cardiovasculaire (HbA1c entre 7% et 10,5%) et recevant un traitement de fond par ≥20 unités/jour d'insuline (59% des patients recevaient aussi ≥1500 mg/jour de metformine) ont été randomisés et traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.
Jusqu'à la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une diminution plus importante du taux d'HbA1c par rapport au placebo, avec une différence statistiquement significative. L'ertugliflozine a également entraîné une proportion plus élevée de patients présentant un taux d'HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 8).
Tableau 8: Résultats à la semaine 18 d'une étude sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à l'insuline (avec ou sans metformine) chez des patients atteints de diabète de type 2*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, de la strate d'insuline, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p≤0,001 par rapport au placebo.
§ p<0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p<0,05 par rapport au placebo.
Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et une sulfonylurée
Dans une sous-étude glycémique de VERTIS-CV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines (voir «Propriétés/Effets», Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie), au total- 330 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et d'une maladie cardiovasculaire (HbA1c entre 7% et 10,5%) et recevant un traitement de fond par la metformine ≥1500 mg/jour et une sulfonylurée ont été randomisés et traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.
À la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c. L'ertugliflozine a également entrainé une proportion plus élevée de patients présentant un taux d'HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 9).
Tableau 9: Résultats à la semaine 18 d'une étude sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à une sulfonylurée chez des patients atteints de diabète de type 2*.

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p≤0,001 par rapport au placebo.
§ p<0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée
Étude contrôlée contre placebo d'une durée de 18 semaines
Dans l'étude VERTIS-CV, 1776 patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire démontrée présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2). Parmi ceux-ci, 1319 patients avaient un DFGe ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2, y compris 466 patients traités par l'ertugliflozine 5 mg.
À la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine 5 mg par jour a entrainé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c chez les patients présentant un DFGe ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2 (Tableau 10).
Tableau 10: Résultats à la semaine 18 de l'ertugliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire et présentant un DFGe initial ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2

Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie (étude VERTIS-CV)
L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable établie a été évalué dans l'étude VERTIS-CV, une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, basée sur les événements. L'étude a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables graves (Major Adverse Cardiac Event, MACE) chez les patients sous ertugliflozine et chez les patients sous placebo. Les deux groupes ont été traités dans l'étude selon les directives thérapeutiques actuelles.
Au total, 8246 patients ont été randomisés (ertugliflozine 5 mg N=2752, ertugliflozine 15 mg N=2747 ou placebo N=2747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. Environ 88% de la population de l'étude était caucasienne, 6% asiatique et 3% noire. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.
À l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne à l'inclusion était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 ml/min/1,73 m2. À l'inclusion, les patients étaient traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%), les sulfonylurées (41%), les inhibiteurs de la DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (3%).
À l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie, dont: des antécédents documentés de coronaropathie (76%), de maladie cérébrovasculaire (23%) ou d'artériopathie périphérique (19%). Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (IC). À l'inclusion, la pression systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression diastolique moyenne était de 77 mmHg, le taux moyen de LDL était de 89 mg/dl et le taux moyen de HDL de 44 mg/dl. À l'inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 69% par des bêtabloquants, 43% par des diurétiques, 82% par des statines, 4% par l'ézétimibe et 89% par des antiagrégants plaquettaires.
Le critère d'évaluation principal de l'étude VERTIS-CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable grave (MACE). Un événement cardiovasculaire indésirable grave était défini comme la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.
Le taux d'incidence des MACE était semblable chez les patients traités par l'ertugliflozine et chez les patients ayant reçu le placebo. Le hazard ratio estimé des MACE associés à l'ertugliflozine par rapport au placebo était de 0,97 pour un intervalle de confiance de 95,6% (0,85, 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance excluait un risque supérieur à 1,3 (Tableau 11). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et de 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.
Tableau 11: Analyse des MACE et de ses composantes provenant de l'étude VERTIS-CV*

N=nombre de patients, IC=intervalle de confiance, CV=cardiovasculaire, IM=infarctus du myocarde, AVC=accident vasculaire cérébral.
* Analyse en intention de traiter.
† Le MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et chez les sujets qui ont arrêté le médicament de l'étude avant la fin de celle-ci, les événements survenus plus de 365 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère d'évaluation.
‡ Pour le critère MACE, un IC de 95,6% est représenté et pour les autres critères d'évaluation, un IC de 95%.

Pharmacocinétique

Introduction générale
La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (Cmax) plasmatiques moyennes étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et de 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.
Absorption
Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (Tmax médian) après administration. L'ASC et la Cmax plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.
La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa Cmax d'un facteur de 0,7 et prolonge son Tmax de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration à l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, Steglatro a été administré indépendamment des repas.
Distribution
Le volume moyen de distribution d'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était de 1,0 – 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.
Métabolisme
La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydative) de l'ertugliflozine médiée par le CYP est minime (12%).
Élimination
La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [14C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine; 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces, 33,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg de Steglatro, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.
L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution d'un facteur d'environ 0,87 fois de l'ASC et une diminution d'un facteur d'environ 0,79 de la Cmax de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée avec Steglatro chez les enfants et les adolescents.
Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'appartenance ethnique
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique
Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.
Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une déshydratation, une baisse de la glycémie sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires telles que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondante à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.
Mutagénicité
L'ertugliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique lors de l'essai de mutation réverse microbienne, lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes humains) et lors du test du micronoyau in vivo (rat).
Carcinogénicité
Lors d'une étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).
Reproduction et développement
Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).
Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rates du 6e au 17e jour de gestation et à des lapines du 7e au 19e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, étaient 239 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une légère baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Lors de l'étude de développement prénatal et postnatal, une diminution de la croissance et du développement postnataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la ratte du 6e jour de la gestation au 21e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).
L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21e jour et jusqu'au 90e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine), une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66577 (Swissmedic).

Présentation

Steglatro 5 mg comprimé pelliculé: 28 et 98 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés (B).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Luzern

Mise à jour de l’information

Février 2025
MK8835-T-Full declaration / RCN000022722-CH