Propriétés/Effets

Code ATC
A10BK04
Classe thérapeutique: inhibiteur du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2)
Mécanisme d'action
Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.
Pharmacodynamique
Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine
Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle à la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg de Steglatro (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et un placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QTc n'a été observé.
Efficacité clinique
Études sur le contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2
L'ertugliflozine a été évaluée en monothérapie et en association avec la metformine, la sitagliptine, une sulfonylurée, l'insuline (avec ou sans metformine), la metformine plus la sitagliptine, la metformine plus une sulfonylurée, et comparée avec une sulfonylurée (glimépiride). L'ertugliflozine a également été évaluée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale modérée.
Chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par l'ertugliflozine a réduit l'hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport au placebo. Les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'ertugliflozine ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, de la région géographique, de l'IMC au début de l'étude et de la durée du diabète de type 2.
Monothérapie
Au total, 461 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par un régime alimentaire et de l'exercice physique ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en monothérapie. Ces patients n'ont pas reçu de traitement antihyperglycémiant de fond et ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.
À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la glycémie postprandiale après 2 heures (2-h-PPG) ont été démontrées sous l'ertugliflozine par rapport au placebo. En outre, sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 3).
Tableau 3: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur l'ertugliflozine en monothérapie*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p <0,001 par rapport au placebo.
§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Associations thérapeutiques
Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine
Au total, 621 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.
À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel ont été démontrées sous ertugliflozine par rapport au placebo. Le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique en comparaison au placebo. Sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 4).
Tableau 4: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur l'ertugliflozine en association à la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial, de la strate de randomisation relative au statut ménopausique et de l'interaction temps/traitement.
‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.
§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p <0,05 par rapport au placebo.
Étude contrôlée par comparateur actif évaluant l'ertugliflozine par rapport au glimépiride en traitement complémentaire à la metformine
Au total, 1326 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Ces patients qui avaient reçu la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou par le glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis a été progressivement augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale autorisée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou prendre en charge une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg.
Après ajout au traitement par metformine, une réduction de l'HbA1c, par rapport à la valeur initiale, similaire à celle sous glimépiride a été observée sous ertugliflozine à la semaine 52 (voir Tableau 5).
Tableau 5: Résultats à la semaine 52 d'une étude contrôlée par comparateur actif, comparant l'ertugliflozine au glimépiride dans le cadre d'un traitement complémentaire chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
Étude factorielle portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine
Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'association de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.
À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 6). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En outre, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.
Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle.
§ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.
Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine
Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.
À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique a été démontrée sous ertugliflozine par rapport au placebo. Sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 7).
Tableau 7: Résultats à la semaine 26 d'une étude en traitement complémentaire de l'ertugliflozine à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.
§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p <0,05 par rapport au placebo.
Traitement initial par l'ertugliflozine en association à la sitagliptine
Au total, 291 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par un régime alimentaire et de l'exercice physique ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la sitagliptine. Ces patients n'ont pas reçu d'antihyperglycémiant en traitement de fond et ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'ertugliflozine 5 mg ou l'ertugliflozine 15 mg en association à la sitagliptine (100 mg) ou un placebo une fois par jour.
À la semaine 26, des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel, de la 2-h-PPG et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg une fois par jour par rapport au placebo. En outre, sous ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par jour, une proportion significativement plus importante de patients a atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo.
Ertugliflozine en traitement complémentaire à l'insuline (avec ou sans metformine)
Dans une sous-étude glycémique de VERTIS-CV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines (voir «Propriétés/Effets», Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie), 1065 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et d'une maladie cardiovasculaire (HbA1c entre 7% et 10,5%) et recevant un traitement de fond par ≥20 unités/jour d'insuline (59% des patients recevaient aussi ≥1500 mg/jour de metformine) ont été randomisés et traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.
Jusqu'à la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une diminution plus importante du taux d'HbA1c par rapport au placebo, avec une différence statistiquement significative. L'ertugliflozine a également entraîné une proportion plus élevée de patients présentant un taux d'HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 8).
Tableau 8: Résultats à la semaine 18 d'une étude sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à l'insuline (avec ou sans metformine) chez des patients atteints de diabète de type 2*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, de la strate d'insuline, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p≤0,001 par rapport au placebo.
§ p<0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
¶ p<0,05 par rapport au placebo.
Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et une sulfonylurée
Dans une sous-étude glycémique de VERTIS-CV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines (voir «Propriétés/Effets», Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie), au total- 330 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et d'une maladie cardiovasculaire (HbA1c entre 7% et 10,5%) et recevant un traitement de fond par la metformine ≥1500 mg/jour et une sulfonylurée ont été randomisés et traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour.
À la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c. L'ertugliflozine a également entrainé une proportion plus élevée de patients présentant un taux d'HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 9).
Tableau 9: Résultats à la semaine 18 d'une étude sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à une sulfonylurée chez des patients atteints de diabète de type 2*.

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.
† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.
‡ p≤0,001 par rapport au placebo.
§ p<0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée
Étude contrôlée contre placebo d'une durée de 18 semaines
Dans l'étude VERTIS-CV, 1776 patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire démontrée présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2). Parmi ceux-ci, 1319 patients avaient un DFGe ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2, y compris 466 patients traités par l'ertugliflozine 5 mg.
À la semaine 18, le traitement par l'ertugliflozine 5 mg par jour a entrainé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c chez les patients présentant un DFGe ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2 (Tableau 10).
Tableau 10: Résultats à la semaine 18 de l'ertugliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire et présentant un DFGe initial ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2

Résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie (étude VERTIS-CV)
L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable établie a été évalué dans l'étude VERTIS-CV, une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, basée sur les événements. L'étude a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables graves (Major Adverse Cardiac Event, MACE) chez les patients sous ertugliflozine et chez les patients sous placebo. Les deux groupes ont été traités dans l'étude selon les directives thérapeutiques actuelles.
Au total, 8246 patients ont été randomisés (ertugliflozine 5 mg N=2752, ertugliflozine 15 mg N=2747 ou placebo N=2747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. Environ 88% de la population de l'étude était caucasienne, 6% asiatique et 3% noire. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.
À l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne à l'inclusion était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 ml/min/1,73 m2. À l'inclusion, les patients étaient traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%), les sulfonylurées (41%), les inhibiteurs de la DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (3%).
À l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie, dont: des antécédents documentés de coronaropathie (76%), de maladie cérébrovasculaire (23%) ou d'artériopathie périphérique (19%). Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (IC). À l'inclusion, la pression systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression diastolique moyenne était de 77 mmHg, le taux moyen de LDL était de 89 mg/dl et le taux moyen de HDL de 44 mg/dl. À l'inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 69% par des bêtabloquants, 43% par des diurétiques, 82% par des statines, 4% par l'ézétimibe et 89% par des antiagrégants plaquettaires.
Le critère d'évaluation principal de l'étude VERTIS-CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable grave (MACE). Un événement cardiovasculaire indésirable grave était défini comme la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.
Le taux d'incidence des MACE était semblable chez les patients traités par l'ertugliflozine et chez les patients ayant reçu le placebo. Le hazard ratio estimé des MACE associés à l'ertugliflozine par rapport au placebo était de 0,97 pour un intervalle de confiance de 95,6% (0,85, 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance excluait un risque supérieur à 1,3 (Tableau 11). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et de 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.
Tableau 11: Analyse des MACE et de ses composantes provenant de l'étude VERTIS-CV*

N=nombre de patients, IC=intervalle de confiance, CV=cardiovasculaire, IM=infarctus du myocarde, AVC=accident vasculaire cérébral.
* Analyse en intention de traiter.
† Le MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et chez les sujets qui ont arrêté le médicament de l'étude avant la fin de celle-ci, les événements survenus plus de 365 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère d'évaluation.
‡ Pour le critère MACE, un IC de 95,6% est représenté et pour les autres critères d'évaluation, un IC de 95%.