Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de Steglatro 5 mg et le dosage non autorisé de Steglatro 15 mg
Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. Steglatro a été utilisé en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à Steglatro sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) ou un placebo (N=515) une fois par jour.
Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration de Steglatro en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*,†, infections des voies urinaires†.
Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*,†.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*,†.
Rares: acidocétose diabétique*,†.
Affections vasculaires
Fréquents: déplétion volémique*,†.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: fréquence accrue des mictions.
Occasionnels: dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: prurit vulvovaginal.
Troubles généraux
Fréquents: soif¶.
Investigations
Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué†, lipoprotéine de basse densité augmentée#.
* voir «Mises en garde et précautions».
† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.
§ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.
¶ comprend: soif et polydipsie.
# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour Steglatro 5 mg et de 5,4% pour Steglatro 15 mg.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Déplétion volémique
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2). Dans l'ensemble de trois études contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).
Hypoglycémie
La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.
Dans les sous-études VERTIS-CV, l'incidence des événements hypoglycémiques documentés dans les bras traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo était respectivement a) de 39,4%, 38,9% et 37,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de l'insuline ± metformine, b) de 7,3%, 9,3% et 4,2% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément d'une sulfonylurée, et c) de 20,0%, 26,5% et 14,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de la metformine et d'une sulfonylurée.
Acidocétose diabétique
Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de Steglatro, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par Steglatro (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).
Augmentation de la créatinine sanguine/Diminution du débit de filtration glomérulaire
Dans le premier stade de traitement par Steglatro, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine au début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m2 pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -0,08 et de 0,80 µmol/l pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m2 pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.
Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par Steglatro a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.
Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2, traités respectivement par le placebo, Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg.
Mycoses génitales
Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par Steglatro et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
Dans le même ensemble d'études, les mycoses génitales chez l'homme (p.ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient respectivement de 3,7%, 4,2%, et 0,4% chez les hommes traités par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez 0,2% et 0% des patients masculins traités par Steglatro et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
Infections des voies urinaires
Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Malignité
Dans le cadre des études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison à l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et au comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir «Données précliniques»). Étant donné l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.
Analyses de laboratoire
Augmentation du cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité)
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL dépendantes de la dose ont été montrées chez des patients sous Steglatro. Les modifications moyennes, en pourcentage, du cholestérol LDL, par rapport au début de l'étude, en comparaison au placebo, étaient de 2,6% sous Steglatro 5 mg et de 5,4% sous Steglatro 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).
Augmentation de l'hémoglobine
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous Steglatro 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous Steglatro 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2% des patients sous Steglatro 5 mg, 0,4% des patients sous Steglatro 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
Augmentation du phosphate sérique
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous Steglatro 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous Steglatro 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous Steglatro 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous Steglatro 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
Populations particulières
Patients âgés
Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de Steglatro, 876 (25,7%) patients traités par Steglatro avaient 65 ans ou plus; 152 (4,5%) patients sous Steglatro avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).
Expérience depuis la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation après autorisation. Étant donné que ces déclarations sont volontaires et proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou d'établir une relation causale avec l'utilisation du médicament.
·Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) (voir «Mises en garde et précautions»)
·éruption cutanée
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.