Pharmacocinétique

Introduction générale
Steglujan
Steglujan est bioéquivalent pour l'administration concomitante de doses correspondantes de comprimés d'ertugliflozine et de sitagliptine.
Ertugliflozine
La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (Cmax) plasmatique moyenne étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.
Sitagliptine
La pharmacocinétique de la sitagliptine a été analysée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après l'administration de la dose. L'ASC plasmatique de la sitagliptine augmentait proportionnellement à la dose. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 μM•hr, la Cmax de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t1/2) de 12,4 heures. À l'état d'équilibre, la sitagliptine s'accumulait à la hauteur de 1,14 fois en comparaison à la première prise de 100 mg. La variabilité intraindividuelle et interindividuelle de l'ASC de la sitagliptine était faible (coefficient de variation de 5,8% à 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
Steglujan
Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine administrées sous forme de comprimés de Steglujan sont comparables avec les effets qui sont indiqués pour chaque comprimé. La prise de Steglujan avec un repas riche en graisses a diminué la Cmax de l'ertugliflozine d'un facteur de 0,7 et n'a pas eu d'effet significatif sur son ASCinf ni sur l'ASCinf et la Cmax de la sitagliptine.
Ertugliflozine
Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (Tmax médian) après administration. L'ASC et la Cmax plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.
La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa Cmax d'un facteur de 0,7 et prolonge son Tmax de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration à l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, l'ertugliflozine a été administrée indépendamment des repas.
Phosphate de sitagliptine
La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est de 87% environ. L'administration concomitante du phosphate de sitagliptine avec un repas riche en graisses n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Distribution
Ertugliflozine
Le volume moyen de distribution de l'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était comprise entre 1,0 - 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.
Phosphate de sitagliptine
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
Métabolisme
Ertugliflozine
La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydative) de l'ertugliflozine médiée par le CYP est minime (12%).
Phosphate de sitagliptine
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée et seule une faible partie est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [14C]-sitagliptine, environ 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et il n'est pas supposé qu'ils contribuent à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4, avec la contribution du CYP2C8, était l'enzyme la plus importante responsable du métabolisme limité de la sitagliptine.
Élimination
Ertugliflozine
La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [14C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces, 33,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.
Phosphate de sitagliptine
Après administration d'une dose orale de [14C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13%) ou dans l'urine (87%) en une semaine. La demi-vie terminale apparente t1/2 après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures et la clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par les reins et implique la sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui pourrait être impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de l'hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans la médiation de l'élimination rénale de la sitagliptine. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Steglujan
Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine après administration de Steglujan à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi», Patients présentant une insuffisance rénale).
Ertugliflozine
Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.
L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Phosphate de sitagliptine
Chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2, les augmentations de l'ASC plasmatique de la sitagliptine n'étaient pas cliniquement pertinentes (facteur de multiplication inférieur à 2). Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, avec un DFGe allant de 30 à <45 ml/min/1,73 m2, une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris les patients atteints d'une IRT sous hémodialyse, une augmentation d'environ 4 fois par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale a été observée. La sitagliptine a pu être éliminée par hémodialyse dans une mesure restreinte (13,5% lors d'une hémodialyse de 3 à 4 heures qui a commencé 4 heures après l'administration du médicament).
Insuffisance hépatique
Ertugliflozine
Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution d'un facteur d'environ 0,87 de l'ASC et une diminution d'un facteur d'environ 0,79 de la Cmax de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Phosphate de sitagliptine
Après administration d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine, l'ASC et la Cmax moyennes de la sitagliptine ont augmenté d'un facteur d'environ 1,21 et 1,13 respectivement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score 7 à 9 de Child-Pugh) par rapport au groupe témoin sain. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Il n'existe pas de données cliniques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
Enfants et adolescents
Aucune étude concernant Steglujan chez les enfants et les adolescents n'a été réalisée.
Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'origine ethnique
Ertugliflozine
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.
Phosphate de sitagliptine
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population et d'une analyse résumant les données pharmacocinétiques disponibles, l'âge, l'indice de masse corporelle, le sexe et la race n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19% à celles observées chez les sujets plus jeunes.