Mises en garde et précautions

Généralités
Steglujan ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë, incluant des pancréatites hémorragiques ou nécrosantes avec évolution fatale et non fatale, ont été observés chez des patients sous sitagliptine, un composant de Steglujan (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être informés concernant les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales persistantes et sévères. Une amélioration de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pancréatite, le traitement par Steglujan et d'autres médicaments potentiellement suspects devrait être arrêté.
Acidocétose diabétique
Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents avec l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, ont également été rapportés. Dans une série de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie <14 mmol/l (250 mg/dl).
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissement, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion mentale, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faut immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.
En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Steglujan doit être immédiatement arrêté.
Chez quelques patients, l'acidocétose diabétique peut se prolonger après l'arrêt de Steglujan, c'est-à-dire qu'elle peut durer plus longtemps que ce à quoi l'on s'attend en raison de la demi-vie plasmatique de l'ertugliflozine. On a observé une prolongation de la glucosurie associée à une ACD persistante. L'excrétion urinaire de glucose se maintient jusqu'à 4 jours après l'arrêt de Steglujan; il existe toutefois des rapports de post-marketing décrivant une ACD et une glucosurie dont la durée est supérieure à 6 jours et qui persistent parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt des inhibiteurs de SGLT2.
Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures, des maladies aiguës grave, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement doit être interrompu. Dans ces cas, le traitement par Steglujan peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Avant l'initiation d'un traitement par Steglujan, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (p.ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.
Déplétion volémique
L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut entraîner une contraction volémique intravasculaire, qui peut parfois se manifester par une hypotension symptomatique ou des modifications aiguës transitoires de la créatinine (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min), un âge avancé (≥65 ans), ainsi qu'un traitement par des diurétiques (y compris les diurétiques de l'anse), des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) représentent des facteurs de risque d'une déplétion volémique ou d'une hypotension. Chez tous les patients présentant un de ces facteurs de risque, le statut volémique doit être évalué soigneusement et corrigé si besoin avant la première administration de Steglujan. Après l'initiation du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'une déplétion volémique chez les patients devrait être surveillée en conséquence.
En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).
En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. trouble gastro-intestinal), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par l'ertugliflozine doit être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.
Insuffisance rénale
Après l'initiation du traitement par Steglujan, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).
L'efficacité de l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'autre composant de Steglujan, la sitagliptine, est éliminé par voie rénale.
En raison d'une absence attendue d'effet sur la glycémie, Steglujan n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).
Le traitement par Steglujan ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <45 ml/min.
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
·avant l'initiation du traitement par Steglujan et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglujan en cas de réduction persistante du DFGe à une valeur <45 ml/min/1,73 m2 ou de la ClCr à une valeur <45 ml/min.
·avant l'initiation d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglujan.
Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline
L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec Steglujan.
Amputations aux membres inférieurs
Comme cela a été décrit pour d'autres inhibiteurs du SGLT2, une augmentation numérique de l'incidence des amputations non traumatiques des membres inférieurs (principalement d' orteil(s)) a été observée au cours du traitement par l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) par rapport au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années d'observation: 0,59 versus 0,47) dans une vaste étude cardiovasculaire (VERTIS-CV) menée avec l'ertugliflozine (voir rubrique «Efficacité clinique»). La différence de taux d'événements [IC à 95%] entre l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) et le placebo était de 0,11 [-0,08; 0,34]. Les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus à ce jour.
Avant d'initier le traitement par ertugliflozine+sitagliptine, il convient de considérer parmi les antécédents du patient les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur la nécessité de soins préventifs réguliers du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si, au cours du traitement par ertugliflozine+sitagliptine, des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.
Mycoses génitales
L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés et traités en conséquence.
Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Steglujan fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Steglujan qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Steglujan doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.
Myopathie/Rhabdomyolyse
En rapport avec l'utilisation de Steglujan, des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la normale). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une insuffisance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
La prescription de Steglujan à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale.
·Hypothyroïdie non contrôlée.
·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
·Dépendance à l'alcool.
·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, un composant de Steglujan, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement avec la sitagliptine, certaines étant même apparues après la première dose. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible de donner des indications fiables concernant la fréquence en général. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement avec Steglujan doit être arrêté (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expérience depuis la commercialisation).
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse nécessitant une hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans ces cas rapportés, les patients se sont rétablis de manière typique sous traitement par un immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut indiquer aux patients sous traitement par Steglujan de contacter leur médecin en cas de formation de bulles ou d'érosions sur la peau. En cas de suspicion d'une pemphigoïde bulleuse, Steglujan doit être arrêté. Pour assurer le diagnostic et un traitement adéquat, l'orientation vers un dermatologue doit être envisagée.
Patients âgés
Les patients âgés pourraient avoir un risque accru de déplétion volémique. Dans des études cliniques, chez les patients de 65 ans et plus traités par l'ertugliflozine, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à une déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes. Par ailleurs, c'est dans ce groupe d'âge que le risque d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables liés à l'ertugliflozine est le plus élevé. Dans des études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les patients ≥65 ans étaient similaires à celles chez les patients plus jeunes (<65 ans). Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisance rénale.
Autres
Au cours d'études cliniques contrôlées, conduites chez des sujets sains recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine, un composant de Steglujan, ces doses ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune donnée pour des doses supérieures à 800 mg. Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. patients atteints d'un syndrome du QT long) ou chez les patients recevant de la sitagliptine en association avec des substances allongeant elles-mêmes l'intervalle QTc.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».