Effets indésirables

Ertugliflozine et sitagliptine
Résumé du profil de sécurité évalué dans un ensemble d'études portant sur l'évaluation de Steglujan 5 mg/100 mg et le dosage non autorisé de Steglujan 15 mg/100 mg
La sécurité de l'administration simultanée d'ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez 990 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études; une étude factorielle comparant l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour aux composants individuels de l'association, une étude contrôlée par placebo de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en traitement complémentaire à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour et une étude contrôlée par placebo du traitement initial par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La fréquence et le type d'effets indésirables dans ces trois études étaient similaires à ceux des effets indésirables observés pour l'ertugliflozine. Il n'y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire identifié dans ces trois études concernant la sitagliptine par rapport aux trois études contrôlées par placebo concernant l'ertugliflozine (voir ci-dessous).
Ertugliflozine
Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg
Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519), 15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.
Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration d'ertugliflozine en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infection mycosique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*,†, infections des voies urinaires†.
Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*,†.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*,†.
Rares: acidocétose diabétique*,†.
Affections vasculaires
Fréquents: déplétion volémique*,†.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: fréquence accrue des mictions.§
Occasionnels: dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: prurit vulvovaginal.
Troubles généraux
Fréquents: soif¶.
Investigations
Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué†, lipoprotéine de basse densité augmentée#.
* voir «Mises en garde et précautions».
† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.
§ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.
¶ comprend: soif et polydipsie.
# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Déplétion volémique
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2). Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).
Acidocétose diabétique
Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).
Augmentation de la créatinine sanguine/diminution du débit de filtration glomérulaire
Dans un premier stade de traitement par ertugliflozine, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine du début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m2 pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,8 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m2 pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.
Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous le traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par l'ertugliflozine a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.
Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2, traités respectivement par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg.
Hypoglycémie
La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.
Dans les sous-études VERTIS-CV, l'incidence des événements hypoglycémiques documentés dans les bras traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo était respectivement a) de 39,4%, 38,9% et 37,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de l'insuline ± metformine, b) de 7,3%, 9,3% et 4,2% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément d'une sulfonylurée, et c) de 20,0%, 26,5% et 14,5% lors de l'administration de l'ertugliflozine en complément de la metformine et d'une sulfonylurée.
Mycoses génitales
Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
Dans le même ensemble d'études, des mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez respectivement 3,7%, 4,2%, et 0,4% des hommes traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,2% et 0% des patients masculins traités par l'ertugliflozine et le placebo. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
Infections des voies urinaires
Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Malignité
Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison de l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et du comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir «Données précliniques»). Étant donnés l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.
Sitagliptine
Dans les études cliniques contrôlées, la sitagliptine a été généralement bien tolérée aussi bien en monothérapie qu'en thérapie combinée. La fréquence des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables était similaire à celle sous placebo.
Dans les études cliniques, la sécurité de la sitagliptine a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont une partie a été traitée pendant une durée allant jusqu'à 2 ans.
Dans quatre études cliniques contrôlées par placebo, parmi lesquelles trois études ont duré 24 semaines et une 18 semaines, 1082 patients ont été traités par la sitagliptine 100 mg une fois par jour et 778 patients ont reçu le placebo. Chez les patients ayant reçu 100 mg de sitagliptine, aucune réaction indésirable liée à un médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
Dans une analyse groupée des études susmentionnées, le taux d'hypoglycémie (indépendamment de l'évaluation de la causalité faite par le médecin de l'étude) des patients traités par la sitagliptine était semblable à celui observé en cas d'administration du placebo (sitagliptine 100 mg: 1,2%; placebo: 0,9%). Dans cette analyse, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.
Les fréquences des troubles gastro-intestinaux chez les patients ayant été traités par la sitagliptine ou le placebo étaient les suivantes: douleurs abdominales (sitagliptine 2,3%; placebo 2,1%), nausées (1,4%, 0,6%), vomissements (0,8%, 0,9%) et diarrhées (3,0%, 2,3%).
Dans une étude clinique, le profil de sécurité auprès de 588 patients traités par 100 mg de sitagliptine en complément à leur traitement existant de metformine, pendant une durée allant jusqu'à un an, était généralement similaire à celui observé dans les études contrôlées par placebo susmentionnées.
Dans toutes les études, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.
En complément d'un traitement par une sulfonylurée: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo et portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec du glimépiride ou avec du glimépiride et de la metformine (sitagliptine, N=222; placebo, N=219), l'hypoglycémie (sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%) a été la seule réaction indésirable liée au médicament constatée chez ≥1% des patients sous sitagliptine et plus fréquente que chez les patients sous placebo.
Traitement combiné avec la metformine: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine administrées quotidiennement à des patients, qui n'étaient pas traités de façon suffisante par un régime alimentaire et de l'exercice physique, les réactions indésirables liées au médicament suivantes ont été constatées (les réactions indésirables prises en compte sont celles rapportées chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (N=372) et qui étaient plus fréquentes que chez les patients uniquement sous metformine (N=364)): diarrhées (sitagliptine plus metformine, 3,5%; metformine, 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulences (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). La fréquence de l'hypoglycémie était de 1,1% chez les patients sous sitagliptine associée à la metformine et de 0,5% chez les patients uniquement sous metformine.
En complément d'un traitement par insuline: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les réactions indésirables suivantes, apparues chez ≥1% des patients sous sitagliptine (N=322) et plus fréquemment que sous placebo (N=319), ont été constatées: hypoglycémie (sitagliptine 15,5%; placebo 7,8%), grippe (4,0%; 3,8%) et céphalées (2,8%; 0,9%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. En particulier concernant les taux d'hypoglycémie, il faut prendre en compte le fait que tous les patients ont été traités par insuline, et en complément par metformine pour une partie, en plus de leur traitement par sitagliptine ou placebo. Dans une autre étude de 24 semaines portant sur des patients ayant reçu, pendant une intensification de leur traitement par insuline (avec ou sans metformine), de la sitagliptine en tant que traitement complémentaire, les effets indésirables constatés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et plus fréquents que chez les patients traités par placebo (N=329) étaient les suivants: constipation (sitagliptine, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhées (5,2%; 3,3%), vomissements (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculaires et squelettiques (1,2%; 0,9%), sensation de vertige (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. L'incidence de l'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine).
Étude TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) comprenait une population en intention de traiter de 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements ont été ajoutés à la thérapie habituelle. La population étudiée comprenait un total de 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des effets indésirables graves chez les patients sous sitagliptine était globalement comparable à ceux observés chez les patients sous placebo. Une évaluation des complications prédéfinies liées au diabète, incluant des infections (18,4% chez les patients traités par sitagliptine et 17,7% chez les patients traités par placebo) et des défaillances rénales (1,4% chez les patients traités par la sitagliptine et 1,5% chez les patients traités par placebo) a montré une incidence similaire entre les groupes. Le profil des effets indésirables chez les patients avec un âge ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population globale.
Chez les patients ayant utilisé de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'ayant pas utilisé d'insuline ni de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4,0% chez les patients traités par placebo.
Pancréatite: Dans une analyse groupée portant sur 19 études cliniques, réalisées en double aveugle et comprenant 10'246 patients randomisés pour recevoir soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=5429) soit un contrôle approprié (actif ou placebo) (N=4817), l'incidence des pancréatites aiguës était de 0,1 pour 100 patients-années dans chaque groupe (pour la sitagliptine: 4 patients avec un évènement pour 4708 patients-années; pour le groupe de contrôle: 4 patients avec un évènement pour 3942 patients-années). (Voir également Étude TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
Expérience depuis la commercialisation:
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation après autorisation. Étant donné que ces déclarations sont volontaires et proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou d'établir une relation causale avec l'utilisation du médicament.
Sitagliptine
Dans le cadre de la surveillance depuis la commercialisation, des réactions indésirables ont par ailleurs été constatées pour l'utilisation unique de la sitagliptine et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Étant donné que ces réactions ont été rapportées de façon volontaire et sont issues d'une population d'une taille inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent généralement pas être évalués de manière fiable. Réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatites aiguës incluant pancréatites hémorragiques avec des évolutions fatales et non fatales et pancréatites nécrosantes (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale incluant défaillance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse est nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies aériennes supérieures, naso-pharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
Ertugliflozine
·Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) (voir «Mises en garde et précautions»)
·éruption cutanée
Analyses de laboratoire
Ertugliflozine
Augmentation du cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité)
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL, dépendantes de la dose, chez des patients sous ertugliflozine, ont été montrées. La modification moyenne, en pourcentage, du cholestérol LDL par rapport au début de l'étude, en proportion au placebo, était de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).
Augmentation de l'hémoglobine
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
Augmentation du phosphate sérique
Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
Sitagliptine
La fréquence des réactions indésirables en lien avec les valeurs de laboratoire chez les patients sous 100 mg de sitagliptine et chez les patients sous placebo était comparable. Dans les études cliniques, une légère augmentation des valeurs de leucocytes (environ 200 cellules/µl en comparaison au placebo, valeur initiale moyenne des leucocytes: environ 6600 cellules/µl) a été observée en raison de l'augmentation des neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais pas dans toutes. Ces modifications de paramètre de laboratoire ne sont pas jugées cliniquement significatives.
Pendant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative concernant les fonctions vitales ou concernant l'ECG (y compris l'intervalle QT) n'a été observée (voir «Mises en garde et précautions», Autres).
Populations particulières
Patients âgés
Ertugliflozine
Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, 876 (25,7%) patients traités par ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).
Sitagliptine
Dans des études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les patients ≥65 ans étaient comparables à celles observées chez les patients plus jeunes (<65 ans).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.