Propriétés/Effets

Code ATC
R03DX10
Mécanisme d'action
Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) non fucosylé qui se lie à la sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine-5 (IL-5Rα) humaine avec une haute affinité (16 pM) et spécificité. Le récepteur d'IL-5 s'exprime en particulier à la surface des granulocytes éosinophiles et basophiles. L'absence de fucose dans la partie Fc du benralizumab entraîne une liaison d'une forte affinité (45,5 nM) aux récepteurs FcγRIII sur les cellules immunitaires effectrices, comme p.ex. les cellules tueuses naturelles (NK). Ce lien conduit à un renforcement de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et ainsi à l'apoptose des éosinophiles et des basophiles.
L'inflammation éosinophilique contribue de manière essentielle à la pathogenèse de la maladie dans les formes d'asthme à éosinophiles et dans la GEPA.
Pharmacodynamique
Effet sur les éosinophiles dans le sang
Le traitement par benralizumab chez les patients asthmatiques conduit dans les 24 heures après la première dose à une déplétion presque totale des éosinophiles dans le sang qui se maintient pendant toute la durée du traitement. La déplétion des éosinophiles dans le sang s'accompagne d'une réduction des protéines granulaires éosinophiles dans le sérum, d'une réduction de la neurotoxine dérivée de l'éosinophile (EDN) et de la protéine cationique éosinophile (ECP), ainsi que d'une réduction des basophiles dans le sang.
Dans les études cliniques 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA), le nombre d'éosinophiles dans le sang a baissé jusqu'à une valeur absolue médiane de 0 cellules/μl, ce qui correspond à une baisse médiane de 100%, après l'administration sous-cutanée de la dose recommandée de benralizumab (voir «Efficacité clinique»). L'ampleur de la baisse a été constatée au premier moment de l'observation ainsi qu'après 4 semaines de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
On a observé le maintien de la déplétion des éosinophiles sur les 56 semaines de la phase d'extension (étude 4, BORA), ce qui concorde avec les résultats des études précédentes.
Chez les patients atteints de GEPA, la déplétion des éosinophiles dans le sang était cohérente avec l'effet observé dans les études sur l'asthme. La déplétion des éosinophiles dans le sang a été constatée au premier point d'observation une semaine après le traitement et s'est maintenue pendant toute la phase de traitement de 52 semaines.
Effet sur les éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires
L'effet du benralizumab sur les éosinophiles de la muqueuse des voies respiratoires a été évalué chez des patients asthmatiques avec un nombre accru d'éosinophiles dans les expectorations (≥2,5%) dans une étude clinique de phase 1 de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo avec l'administration sous-cutanée de 100 ou 200 mg de benralizumab. Cette étude a révélé une diminution médiane des éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires de 96% au total par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par benralizumab, en comparaison à 47% dans le groupe placebo (p=0,039).
Efficacité clinique
Asthme
L'efficacité de Fasenra a été examinée dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, d'une durée de 28 à 56 semaines chez des patients dès l'âge de 12 ans.
Dans ces études, Fasenra a été administré en complément du traitement standard à la dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis toutes les 4 ou 8 semaines et examiné par comparaison au traitement standard plus placebo.
Les deux études contrôlées versus placebo ayant évalué l'effet sur les exacerbations, étude 1 (SIROCCO) et étude 2 (CALIMA), d'une durée de resp. 48 et 56 semaines, ont inclus un total de 2'510 patients (adultes ou adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme non contrôlé; 822 d'entre eux ont été traités à la dose proposée. Au moins 2 épisodes d'exacerbation de l'asthme ayant exigé un traitement corticoïde par voie orale ou systémique devaient figurer dans l'anamnèse des patients au cours des 12 mois précédents. De plus, le résultat du test de contrôle de l'asthme ACQ-6 devait être de 1,5 ou plus au dépistage, et la fonction pulmonaire altérée au départ (volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) avant bronchodilatation < 80% chez les adultes et < 90% chez les adolescents). Les patients de l'étude 1 recevaient un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à hautes doses et les patients de l'étude 2 recevaient un traitement par CSI à moyennes ou hautes doses en association à des bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA). Le nombre moyen d'exacerbations rapportées au cours de l'année précédente était de 3 et le VEMS moyen prédit «avant bronchodilatation» de 57,5%. La stratification des patients a été effectuée selon leur lieu de résidence géographique, leur âge et le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique (≥300 cellules/μl ou < 300 cellules/μl).
Au total 220 patients asthmatiques (61% de femmes; âge moyen de 51 ans) ont participé à l'étude 3 contrôlée versus placebo (ZONDA) ayant examiné la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO); 73 d'entre eux ont été traités par la dose proposée. Les patients inclus dans l'étude étaient traités quotidiennement par des CSO (7,5–40 mg par jour) et en plus, régulièrement, par des CSI à hautes doses et des LABA, avec ou sans autres médicaments complémentaires nécessaires au maintien du contrôle de l'asthme. L'étude comprenait une phase de préinclusion de 8 semaines permettant de réduire la dose de CSO par titration à la dose efficace minimale sans perte du contrôle de l'asthme. La dose moyenne de CSO au stade initial était à un niveau similaire dans tous les groupes de traitement. Le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique devait être d'au moins 150 cellules/μl et les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. La dose moyenne de CSO était de 10 mg (fourchette 8-40 mg) au stade initial dans les 3 groupes de traitement. Au total, 598 patients (64% de femmes; âge moyen de 53 ans) ont participé à l'étude 6 (PONENTE) à un bras portant sur la diminution des CSO; ils ont tous été traités par la dose proposée. La dose moyenne de CSO était de 10 mg (fourchette 5–60 mg) au stade initial.
Alors que les études 1, 2 et 3 examinaient deux schémas posologiques, le schéma posologique recommandé de Fasenra prévoit d'administrer une dose toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une dose toutes les 8 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Exacerbations
Le critère d'évaluation primaire de l'étude 1 (SIROCCO) et de l'étude 2 (CALIMA) était la fréquence annuelle d'exacerbations cliniquement significatives de l'asthme chez des patients présentant au stade initial un taux d'éosinophiles dans le sang d'au moins 300 cellules/μl et utilisant des CSI à hautes doses et des LABA. Conformément à la définition utilisée, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était une péjoration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale ou systémique pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation dans le cadre de laquelle le traitement requis comprenait des corticostéroïdes par voie orale/systémique et/ou une admission dans un service d'urgence. Chez les patients prenant des corticostéroïdes par voie orale en traitement d'entretien, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était définie comme suit: augmentation à court terme pendant au moins 3 jours des corticostéroïdes oraux ou systémiques utilisés jusque-là à une dose stable ou administration d'une injection unique de corticostéroïde à effet retard.
Dans les études 1 et 2, les patients avec au moins 300 cellules/μl d'éosinophiles dans le sang ont bénéficié sous Fasenra d'une diminution significative du taux annuel d'exacerbations par rapport au placebo (tableau 1). La variation du VEMS moyen par rapport à la valeur initiale a été mesurée dans les deux études et a au moins montré des avantages numériques à tout moment à partir de la semaine 4 (voir Figure 1). L'effet s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement, comme le montre le tableau 1.
Tableau 1. Résultats concernant le taux annuel d'exacerbations et la fonction pulmonaire au terme du traitement dans les études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) selon le nombre d'éosinophiles.

a population en intention de traiter (ITT) (patients traités par des CSI à haute dose et avec un taux d'éosinophiles dans le sang ≥300 cellules/μl).
Une analyse combinée des études 1 et 2 a mis en évidence une plus forte diminution du taux d'exacerbations en présence d'un taux plus élevé d'éosinophiles dans le sang au stade initial. De même, une analyse combinée a montré une amélioration plus importante du VEMS chez les patients avec un taux croissant d'éosinophiles dans le sang.
Dans l'étude 1 (SIROCCO), le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences était de 0,09 chez les patients sous Fasenra versus 0,25 sous placebo (ratio des taux 0,37, IC à 95%: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Dans l'étude 2 (CALIMA), ce taux était de 0,12 versus 0,10 (ratio des taux 1,23; IC à 95%: 0,64; 2,35; p=0,538). L'étude 2 n'a pas révélé d'avantages numériques pour Fasenra dans ce domaine. Toutefois, le taux d'événements était trop bas pour pouvoir tirer des conclusions sur l'effet de Fasenra sur les exacerbations sévères exigeant une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences.
Figure 1. Variation moyenne versus valeur initiale du VEMS avant bronchodilatation (litre), études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA)
Étude 1

Étude 2

Le nombre de patients ayant souffert d'au moins une exacerbation était plus bas sous Fasenra que sous placebo (35% vs 51% dans l'étude 1 et 40% vs 51% dans l'étude 2), et le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation était plus long sous Fasenra dans les deux études (Hazard ratio 0,60; IC à 95%: 0,46; 0,78 et Hazard ratio 0,73; IC à 95%: 0,55; 0,95, resp. dans les études 1 et 2).
De plus, au terme du traitement, on a observé une amélioration de la variation moyenne du débit expiratoire de pointe (PEF) matinal et vespéral par rapport au stade initial chez les patients sous Fasenra par rapport au placebo.
Dans les études 1 et 2, les patients ayant reçu Fasenra ont bénéficié d'une réduction statistiquement significative des symptômes d'asthme (score total de l'asthme) par rapport aux patients ayant reçu un placebo. Une amélioration cohérente en lien avec Fasenra a été observée au moyen du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) et du questionnaire standardisé portant sur la qualité de vie des personnes asthmatiques âgées de plus de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) (Tableau 2).
Tableau 2. Différence thérapeutique à la fin du traitement exprimée par la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du score des symptômes d'asthme, de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(s)+12a

a Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison de la disponibilité des données relatives aux différentes variables. Les résultats indiqués font référence aux dernières données disponibles pour la variable en question.
b Score des symptômes d'asthme: score total allant de 0 (le plus bas) à 6 (le plus élevé); score des symptômes d'asthme diurne et nocturne allant de 0 (le plus bas) à 3 (le plus élevé) symptômes. Pris individuellement, les scores diurnes et nocturnes étaient similaires.
Analyses en sous-groupes selon les antécédents d'exacerbations
Une analyse en sous-groupes à partir des études 1 et 2 a identifié un taux accru d'exacerbations dans les antécédents comme un prédicteur potentiel d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab. Seul ou combiné avec un taux accru d'éosinophiles dans le sang au stade initial, le taux d'exacerbations peut être utilisé pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab.
Dans les deux études, les patients ayant eu 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois de la randomisation Fasenra présentaient une diminution du taux d'exacerbation plus importante que les patients ayant eu moins de 3 exacerbations antérieures (voir Tableau 3).
Tableau 3. Taux d'exacerbations et fonction pulmonaire (VEMS) au terme du traitement selon le nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente, études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) (population en intention de traiter)

S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,32 et -0,41 par rapport au stade initial (étude 1 IC à 95%: -0,62, -0,01; étude 2 IC à 95%: -0,73, -0,09). S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 2 exacerbations au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,22 et -0,12 par rapport au stade initial (étude 1: IC à 95%: -0,49; -0,04; étude 2: IC à 95%: -0,37; -0,13).
Études portant sur la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO)
L'étude ZONDA (étude 3), une étude contrôlée versus placebo et l'étude PONENTE (étude 6), une étude en ouvert, ont évalué l'effet de Fasenra sur la diminution de l'utilisation des CSO en traitement d'entretien.
Dans l'étude 3, le critère d'évaluation primaire était la diminution en pour cent de la dose de CSO au terme de l'étude dans les semaines 24 à 28 par rapport à la valeur initiale tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Par rapport au placebo, les patients traités par Fasenra ont pu diminuer plus fortement la dose quotidienne d'entretien des corticostéroïdes oraux tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Une diminution de la dose de CSO de 50% ou plus a été observée chez 48 patients (66%) recevant Fasenra par rapport à 28 patients (37%) recevant le placebo. Le tableau 4 résume les résultats de l'étude 3.
Tableau 4. Effet de Fasenra sur la diminution de la dose de CSO, étude 3 (ZONDA)

* Seuls les patients recevant au stade initial une dose optimisée de CSO de 12,5 mg ou moins ont pu obtenir une diminution de 100% de la dose de CSO durant l'étude
Par ailleurs, la fonction pulmonaire, le score des symptômes d'asthme, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12 ont été examinés. Ces résultats étaient comparables à ceux des études 1 et 2.
L'étude 6 incluait 598 patients adultes présentant un asthme sévère corticodépendant (taux d'éosinophiles dans le sang ≥150 cellules/μl à l'inclusion dans l'étude ou ≥300 cellules/μl au cours des 12 derniers mois si le taux à l'inclusion dans l'étude était < 150 cellules/μl). Les critères d'évaluation primaire étaient la proportion de patients ayant pu arrêter les CSO tout en maintenant le contrôle de l'asthme et la proportion de patients dont la dose finale de CSO était inférieure ou égale à 5 mg tout en maintenant le contrôle de l'asthme et en tenant compte de la fonction surrénalienne. La proportion de patients qui ont pu arrêter le traitement d'entretien par les CSO était de 62,9%. La proportion de patients pour qui la dose finale de CSO était inférieure ou égale à 5 mg (tout en maintenant le contrôle de l'asthme et non limité par la fonction surrénalienne) était de 81,9%. Les effets en termes de diminution des CSO étaient comparables indépendamment du taux d'éosinophiles dans le sang à l'inclusion dans l'étude (y compris pour les patients présentant un taux d'éosinophiles dans le sang < 150 cellules/μl) et ils se sont maintenus pendant une période de 24 à 32 semaines. Le taux annuel d'exacerbations dans l'étude 6 était comparable à celui rapporté dans les études précédentes.
Étude d'extension à long terme
La sécurité à long terme de Fasenra a été évaluée dans le cadre d'une étude d'extension de phase 3 de 56 semaines, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles (étude 4, BORA). La sécurité à long terme de Fasenra a été, en outre, examinée dans le cadre de l'étude d'extension de sécurité à long terme en ouvert MELTEMI (étude 5) (voir «Effets indésirables»). L'étude 4 (BORA) incluait 2123 patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus) préalablement inclus dans les études 1 (SIROCCO), 2 (CALIMA) et 3 (ZONDA). Parmi eux, 842 patients ont été traités par Fasenra à la posologie autorisée.
L'étude 4 (BORA) visait principalement à évaluer la sécurité et la tolérance à long terme de Fasenra. L'évolution du taux annuel d'exacerbations, la fonction pulmonaire, l'ACQ-6, l'AQLQ(S)+12 et la dose de CSO ont également été observés. Les schémas posologiques évalués dans les deux études précédentes ont pour cela été appliqués.
La diminution du taux d'exacerbations et de la dose de CSO constatée dans les études 1 et 2 précédentes comparativement au placebo a également été maintenue pendant la deuxième année d'application du schéma posologique autorisé. L'amélioration de la fonction pulmonaire, de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 constatée dans les études 1 et 2 précédentes était également maintenue pendant la deuxième année d'application du schéma posologique autorisé.
La sécurité à long terme a été examinée dans le cadre de l'étude 5 chez 226 patients qui avaient reçu au moins une dose de Fasenra au schéma posologique recommandé. Le taux annuel d'exacerbations dans l'étude 5 (0,47) était comparable à celui des études 1 (0,74), 2 (0,73) et 4 (0,46).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
Chez les patients atteints de GEPA âgés de 18 ans et plus, l'efficacité et la sécurité de Fasenra ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique de non-infériorité randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif avec une durée de traitement de 52 semaines. Au total, 140 patients présentant une affection récidivante ou réfractaire ont été randomisés. Fasenra 30 mg a été comparé au mépolizumab 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines en ajout au traitement de base par prednisolone/prednisone avec ou sans traitement immunosuppresseur. La dose de CSO a été réduite progressivement selon l'appréciation du médecin investigateur. Les patients qui étaient traités activement par le cyclophosphamide ou le rituximab au début de l'étude ont été exclus.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales figurent dans le Tableau 5.
Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques initiales dans l'étude portant sur la GEPA

ET = écart type.
a Équivalent prednisone ou prednisolone.
b Azathioprine, méthotrexate, mycophénolate.
c Antécédents de positivité ou positivité à la sélection pour les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA).
Rémission
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients en rémission, définie comme un score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (absence de vascularite active) plus dose de prednisolone/prednisone ≤4 mg/jour, aussi bien à la Semaine 36 qu'à la Semaine 48. Comme le montre le Tableau 6, Fasenra présentait une non-infériorité par rapport au mépolizumab en ce qui concerne le critère d'évaluation principal. Les résultats pour la durée cumulée de la rémission et les composantes de la rémission sont également présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Rémission et composantes de la rémission dans la GEPA

N = nombre de patients dans l'analyse.
a Fasenra 30 mg toutes les 4 semaines.
b Mépolizumab (mépo) 300 mg toutes les 4 semaines.
c Pourcentages ajustés selon le modèle.
d Aucune rémission obtenue, quel que soit le moment.
e Un odds ratio > 1 est en faveur de Fasenra.
Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission au cours des 24 premières semaines de traitement et ayant maintenu cette rémission jusqu'à la Semaine 52 atteignait 42% pour Fasenra et 37% pour le mépolizumab (différence des taux de réponse 5,54%, IC à 95%: -9,30; 20,37).
En cas d'utilisation d'une définition alternative de la rémission, à savoir un score BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour, une efficacité cohérente entre les groupes a été observée pour ces critères d'évaluation.
Les patients ont atteint les critères principaux de rémission dans tous les sous-groupes prédéterminés de données démographiques et de caractéristiques initiales.
Récidives
Le hazard ratio pour le délai jusqu'à la première récidive (définie comme une détérioration de la vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinusaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou du traitement immunosuppresseur) atteignait 0,98 (IC à 95%: 0,53; 1,82). Des récidives ont été rapportées chez 30% des patients sous Fasenra et chez 30% des patients sous mépolizumab. Le taux de récidive annualisé atteignait 0,50 pour les patients sous Fasenra contre 0,49 pour les patients sous mépolizumab (ratio des taux 1,03, IC à 95%: 0,56; 1,90). Les types de récidives étaient comparables chez les patients sous Fasenra et mépolizumab.
Réduction des corticostéroïdes oraux
La dose de CSO quotidienne moyenne au cours des Semaines 48 à 52 est présentée dans le Tableau 7. Une réduction de la dose de CSO de 100% a été observée chez 41% des patients sous Fasenra, par comparaison avec 26% des patients qui ont reçu le mépolizumab (différence 15,69%, IC à 95%: 0,67; 30,71). Une réduction de 50% ou plus a été observée chez 85% des patients sous Fasenra, par comparaison avec 74% des patients qui ont reçu le mépolizumab (différence 10,79%, IC à 95%: -2,25; 23,83).
Tableau 7. Dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux au cours des Semaines 48 à 52 dans la GEPA

N = nombre de patients dans l'analyse.
a Fasenra 30 mg toutes les 4 semaines.
b Mépolizumab 300 mg toutes les 4 semaines.
c Un odds ratio > 1 est en faveur de Fasenra.