Effets indésirables

La sécurité du bélimumab chez les patients atteints de LED a été évaluée dans 3 études contrôlées contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées avant l'autorisation, dans une étude régionale subséquente contrôlée contre placebo portant sur l'administration intraveineuse et dans une étude contrôlée contre placebo portant sur l'administration sous-cutanée ainsi que dans deux études contrôlées contre placebo portant sur l'administration intraveineuse, réalisées après la commercialisation. La sécurité d'emploi chez des patients atteints de néphrite lupique a été évaluée dans une étude contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse.
Les données présentées ci-dessous reposent sur le traitement intraveineux de 674 patients atteints de LED des trois études cliniques menées avant l'autorisation et de 470 patients de l'étude subséquente contrôlée contre placebo (10 mg/kg administrés sur une période de 1 heure aux jours 0, 14, 28 et ensuite tous les 28 jours, sur une période de 52 semaines), et sur le traitement sous-cutané de 556 patients atteints de LED (200 mg une fois par semaine pour une durée allant jusqu'à 52 semaines). Les données de sécurité présentées pour le traitement intraveineux englobent aussi des données qui s'étendent au-delà de la période de 52 semaines pour certains patients atteints de LED. En outre, il y a aussi des données de 224 patients atteints de néphrite lupique qui ont reçu Benlysta par voie intraveineuse (10 mg/kg pour une durée allant jusqu'à 104 semaines). Les données provenant d'annonces reçues après la mise en circulation ont également été prises en compte. La plupart des patients ont reçu également une ou plusieurs des médications concomitantes suivantes pour traiter le LED: corticostéroïdes, immunomodulateurs, antipaludiques et AINS.
Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA ainsi que par fréquence. Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées:
Très fréquents: ≥1/10
Fréquents: ≥1/100 à <1/10
Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100
Infections et infestations
Très fréquents: Infections (70%).
Fréquents: Rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Leucopénie.
Affections cardiaques
Occasionnels: Bradycardie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: Réaction d'hypersensibilité.
Occasionnels: Réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
Des réactions d'hypersensibilité tardives ou retardées peuvent survenir et s'annoncer par des symptômes tels qu'éruption, urticaire, nausées, fièvre, fatigue, myalgie, céphalées, douleurs des membres et œdème du visage.
Affections psychiatriques
Fréquents: Dépression.
Occasionnels: Pensées suicidaires, comportement suicidaire.
Affections du système nerveux
Fréquents: Migraine.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (15%), diarrhée (12%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Réactions au site d'injection, éruption cutanée, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Douleurs des membres.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Pyrexie, réactions liées à la perfusion ou à l'injection, insomnie.
Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
Dans les deux études de phase III avec administration intraveineuse dans le LED, 4 patients sur 563 (0,7%) du groupe recevant 10 mg/kg et 27 patients sur 559 (4,8%) du groupe recevant 1 mg/kg ont développé des anticorps anti-bélimumab persistants. La fréquence rapportée pour le groupe recevant 10 mg/kg est probablement inférieure à la fréquence réelle, car la sensibilité du test est réduite en présence de concentrations élevées du médicament.
Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 3 patients atteints de LED sous bélimumab 1 mg/kg (intraveineux).
Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée, il n'a pas été observé de formation d'anticorps anti-bélimumab chez les 556 patients atteints de LED qui ont reçu du bélimumab (200 mg une fois par semaine) pendant les 52 semaines de la période contrôlée contre placebo.
Au vu du faible nombre de patients qui présentent des anticorps anti-bélimumab, il n'est pas possible de tirer des conclusions définitives sur les répercussions d'une immunogénicité sur la pharmacocinétique du bélimumab.
Dans l'étude sur la néphrite lupique, au cours de laquelle 224 patients ont reçu Benlysta 10 mg/kg par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté.
Cas de décès
Dans les études cliniques contrôlées avec administration intraveineuse, 14** cas de décès ont été enregistrés parmi les patients atteints de LED traités jusqu'à 52 semaines: 6 patients sur 673 traités par bélimumab 1 mg/kg, 0 patient sur 111 traités par bélimumab 4 mg/kg, 6 patients sur 674 traités par bélimumab 10 mg/kg et 3 patients sur 675 traités par placebo. Les causes de décès les plus fréquentes ont correspondu à ce qu'on pouvait attendre chez une population atteinte de LED: entre autres infection, poussée due au lupus, complications cardio-vasculaires et suicide. Aucun cas de décès supplémentaire ne s'est produit parmi les patients traités jusqu'à 76 semaines.
** En plus de ce nombre, un patient du groupe traité par 1 mg/kg est décédé après la fin de l'étude.
Dans l'étude de phase III avec administration sous-cutanée dans le LED, 5 cas de décès sont survenus au total dans la phase en double aveugle, dont 2 (0,7%) dans le groupe sous placebo et 3 (0,5%) dans le groupe sous bélimumab 200 mg par voie sous-cutanée. Les trois cas de décès survenus dans le groupe sous bélimumab étaient tous imputables à une infection, les 2 cas de décès du groupe sous placebo étaient dus à un arrêt cardiaque et à une thrombocytopénie.
Infections
Dans l'étude clinique avec administration sous-cutanée, l'incidence globale d'infections a été de 55% dans le groupe sous bélimumab et de 57% dans le groupe sous placebo. Des infections bactériennes des voies urinaires sont survenues chez 7,6% des patients sous bélimumab et chez 6,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 4% des patients sous bélimumab et chez 5% des patients sous placebo, 0,2% respectivement 0% de ces patients ayant subi des infections graves dues à des germes opportunistes.
Dans des études cliniques sur 18 mois (données mises en commun pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée), les infections opportunistes graves observées ont été numériquement plus fréquentes sous bélimumab (10/2014, 0,5% contre 0/955 sous placebo). Dans une étude de sécurité randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines (BEL115467), réalisée après la commercialisation, menée auprès de 4003 patients atteints de LED et qui a évalué la mortalité et les événements indésirables spécifiques chez l'adulte, 3,7% des patients ayant reçu 10 mg/kg de bélimumab par voie intraveineuse et 4,1% des patients sous placebo ont développé des infections sévères. Des infections mortelles se sont produites chez 0,45% (9/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,15% (3/2001) des patients sous placebo. L'incidence de la mortalité globale était de 0,50% (10/2002) dans le groupe sous bélimumab et de 0,40% (8/2001) dans le groupe sous placebo.
Dans l'étude sur la néphrite lupique, les patients ont reçu un traitement de base standard (voir «Études cliniques»). 13,8% des patients qui ont reçu le bélimumab et 17,0% des patients qui ont reçu le placebo ont développé des infections sévères. Des infections d'issue fatale ont été observées chez 0,9% (2/224) des patients sous bélimumab et chez 0,9% (2/224) des patients sous placebo.
Affections psychiatriques
Dans les trois études cliniques avec administration intraveineuse dans le LED (n=2133), réalisées avant l'autorisation, des événements psychiatriques ont été rapportés plus fréquemment sous Benlysta (16%) que sous placebo (12%), ceux-ci ayant été essentiellement des événements liés à une dépression (6,3% sous Benlysta et 4,7% sous placebo), de l'insomnie (6,0% sous Benlysta et 5,3% sous placebo) et une anxiété (3,9% sous Benlysta et 2,8% sous placebo). Des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,8% des patients sous Benlysta (0,6% avec 1 mg/kg, 1,2% avec 10 mg/kg) et chez 0,4% des patients sous placebo. Une dépression sévère est survenue chez 0,4% (6/1458) des patients sous Benlysta et chez 0,1% (1/675) des patients sous placebo. Deux suicides (0,1%) ont été recensés chez les patients sous Benlysta.
Dans une étude sur le LED randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec administration intraveineuse de 10 mg/kg de bélimumab, réalisée après la commercialisation, des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 1,0% (20/2002) des patients sous bélimumab et chez 0,3% (6/2001) des patients sous placebo. Des dépressions sévères ont été observées chez 0,3% (7/2002) des patients sous bélimumab et chez <0,1% (1/2001) des patients sous placebo. L'incidence globale des pensées suicidaires sévères, du comportement suicidaire sévère ou des automutilations sévères sans intention suicidaire a été de 0,7% (15/2002) dans le groupe bélimumab et de 0,2% (5/2001) dans le groupe placebo.
Sur l'échelle Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS), 2,4% (48/1974) des patients sous bélimumab ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire, contre 2,0% (39/1988) des patients sous placebo. Aucun suicide n'a été rapporté dans aucun groupe.
Dans l'étude sur le LED susmentionnée avec administration intraveineuse, les patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques n'ont pas été exclus.
En revanche, dans l'étude clinique sur le LED avec administration sous-cutanée, les patients ayant des antécédents connus de maladies psychiatriques ont été exclus et des événements psychiatriques sévères ont été rapportés chez 0,2% (1/556) des patients sous bélimumab et chez aucun des patients sous placebo. Des événements sévères liés à une dépression ou des suicides ne sont survenus dans aucun groupe. Sur l'échelle C-SSRS, 1,3% (7/554) des patients sous bélimumab et 0,7% (2/277) des patients sous placebo ont indiqué avoir des pensées suicidaires ou un comportement suicidaire.
Réactions au site d'injection
Dans l'étude clinique sur le LED avec administration sous-cutanée, des réactions au site d'injection sont survenues chez 6,1% (34/556) des patients sous bélimumab et chez 2,5% (7/280) des patients sous placebo. Ces réactions au site d'injection (généralement des douleurs, un érythème, un hématome, un prurit et une induration) avaient un degré de gravité léger à modéré. Deux participants (0,4%, 2/556) du groupe sous bélimumab ont arrêté l'étude en raison d'une réaction locale au site d'injection.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.