Composition

Principes actifs
Vonicogum alfa
Excipients
trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80
Solvant: Aqua ad iniectabilia

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention et traitement des hémorragies ou traitement des hémorragies lors d'interventions chirurgicales chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de la maladie de von Willebrand (MVW), lorsque le traitement par desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.
VEYVONDI ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hémophilie A.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Le traitement de la maladie de von Willebrand doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles de l’hémostase. Le médecin traitant décidera individuellement pour chaque patient avec MVW s'il est possible d'administrer le produit à la maison et assurera également une formation appropriée. La compréhension du patient ou du soignant et le respect du contenu de la formation doivent être surveillés à intervalles réguliers.
La posologie et la fréquence d’administration doivent être adaptées individuellement à chaque patient en fonction du jugement clinique, de son poids, du type et de la sévérité des épisodes de saignement/de l’intervention chirurgicale et ainsi que de la surveillance des paramètres cliniques et biologiques appropriés.
De façon générale, 1 UI/kg de poids corporel (FVW:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) fait augmenter le taux plasmatique de FVW:RCo de 0.02 UI/ml (2 %).
L’hémostase ne peut pas être garantie tant que l’activité du facteur VIII coagulant (FVIII:C) n’a pas atteint au moins 0.4 UI/ml (≥ 40 % de l’activité normale). En fonction des taux initiaux de FVIII:C des patients, une seule perfusion de FVWr conduira, dans la majorité des cas, à une augmentation de plus de 40 % de l’activité du FVIII:C endogène dans les 6 heures qui suivent la perfusion, avec un maintien de ce taux jusqu’à 72 heures après celle-ci. La posologie et la durée du traitement dépendent de l’état clinique du patient, du type et de la sévérité du saignement et des taux de FVW:RCo et de FVIII:C. Si le taux plasmatique initial de FVIII:C du patient est < 40 % ou n’est pas connu et chaque fois que l’hémostase doit être corrigée rapidement, comme dans le traitement d’une hémorragie aiguë, d’un traumatisme sévère ou en cas d’intervention chirurgicale en urgence, il est nécessaire d’administrer un facteur VIII recombinant avec la première perfusion du facteur von Willebrand, afin d’obtenir un taux plasmatique hémostatique de FVIII:C. Toutefois, s’il n’est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII:C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l’hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.
En cas de saignement ou d’intervention chirurgicale majeurs nécessitant des perfusions fréquentes et répétées, il est conseillé de surveiller le taux de FVIII:C, afin de décider si le FVIIIr doit être administré lors des perfusions ultérieures et d’éviter une augmentation excessive du taux de FVIII:C.
Traitement des épisodes de saignement
- Début du traitement :
La première dose de VEYVONDI doit être comprise entre 40 et 80 UI/kg de poids corporel. Il convient d'obtenir des concentrations de substitution de FVW:RCo > 0.6 UI/ml (60 %) et de FVIII:C > 0.4 UI/ml (40 %). Le Tableau 1 fournit les recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures.
Pour augmenter les concentrations du facteur VIII, il convient d’administrer uniquement le FVIII recombinant et non pas le FVIII dérivé du plasma. Il faut d'abord administrer la dose complète de VEYVONDI, puis celle du FVIIIr dans les 10 minutes qui suivent.
Toutefois, s’il n’est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII:C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l’hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.
- Calcul de la dose :
Dose de VEYVONDI [UI] = dose [UI/kg] x poids corporel [kg]
- Perfusions ultérieures :
Une dose de 40 UI/kg à 60 UI/kg de VEYVONDI doit ensuite être perfusée toutes les 8 à 24 heures, en respectant les intervalles posologiques indiquées dans le Tableau 1. Des doses suivantes sont à administrer selon le besoin clinique. Dans les épisodes de saignements majeurs, il convient de maintenir des concentrations minimales de FVW:RCo supérieures à 50 % aussi longtemps que nécessaire.
Les études cliniques montrent qu’après substitution du FVW, les taux de FVIII endogène restent normaux ou près de la normale aussi longtemps que VEYVONDI est administré.

Prévention des saignements/hémorragies et traitement dans le cas d’une intervention chirurgicale :
Pour la prévention des saignements excessifs, les concentrations de FVIII:C doivent être évaluées dans les 3 heures qui précèdent tout acte chirurgical. Les concentrations cible recommandées sont de 0.4 UI/ml pour une chirurgie buccale et mineure et de au moins 0.6 UI/ml pour une chirurgie majeure.
Pour amener les concentrations de FVIII endogène à la valeur cible (0.4 UI/ml pour une chirurgie mineure et 0.8 UI/ml pour une chirurgie majeure), une dose de VEYVONDI de 40 à 60 UI/kg peut être administrée 12 à 24 heures avant le début de la chirurgie.
Si les concentrations sont à la valeur cible recommandée, une dose de VEYVONDI seul doit être administrée dans l’heure qui précède l’acte chirurgical. Si les concentrations de FVIII:C ne sont pas aux valeurs cibles recommandées, VEYVONDI doit être administré en plus du FVIIIr pour augmenter les concentrations de FVW:RCo et de FVIII:C. Veuillez consulter le (Tableau 2) pour connaître les concentrations cible recommandées de FVIII:C.

Pendant l’intervention chirurgicale, les concentrations plasmatiques de FVW:RCo et de FVIII:C doivent être contrôlées et le traitement de substitution per- et postopératoire doit être adapté à chaque patient en fonction des résultats pharmacocinétiques, de l’intensité et de la durée du problème hémostatique et des normes de soins de l’établissement. En règle générale, la fréquence d’administration de VEYVONDI doit être comprise entre 2 fois par jour et toutes les 48 heures. Veuillez consulter le Tableau 3 pour connaître les recommandations concernant les doses d’entretien suivantes.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Traitement prophylactique
Pour l’instauration d’un traitement prophylactique, des doses de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI sont administrées deux fois par semaine. Selon l’état du patient, la réponse clinique antérieure et/ou la posologie des schémas antérieurs de prophylaxie par FVW, la dose prophylactique initiale de VEYVONDI peut être portée jusqu’à 80 UI/kg une à trois fois par semaine.
En cas d’épisodes de saignements soudains, des perfusions de VEYVONDI supplémentaires peuvent être nécessaires. Durant le traitement prophylactique par VEYVONDI, il faut s’attendre à une augmentation du taux de FVIII:C endogène. Cependant, lorsque l’activité du FVIII endogène est inférieure à 40 % ou n’est pas connue et que l’hémostase n’a pas pu être obtenue, une perfusion de FVIIIr peut être nécessaire après la perfusion de VEYVONDI supplémentaire.
En cas de saignements soudains nécessitant un ajustement de la dose prophylactique, la dose par perfusion est augmentée (à 80 UI/kg au maximum) selon l’état du patient et la réponse clinique et/ou la fréquence d’utilisation (jusqu’à trois fois par semaine).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de VEYVONDI chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir „ Remarques concernant la manipulation “.
Le débit d’administration doit être suffisamment lent pour être confortable pour le patient, et ne doit pas dépasser 4 ml/min. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction, telle qu’une tachycardie, pouvant être reliée à l’administration du médicament, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d’arrêter l’injection, en fonction de l’état clinique du patient. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent (voir „ Mises en garde et précautions “), interrompre immédiatement l’administration de VEYVONDI et dispenser les soins de soutien appropriés au patient.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients selon la composition
Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster.

Mises en garde et précautions

Chez les patients présentant une hémorragie active, il est recommandé de co-administrer un FVIII avec VEYVONDI comme traitement de première intention et en fonction des concentrations de FVIII (voir „ Posologie/mode d’emploi “).
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité (dont une anaphylaxie), sont survenues. Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés pour détecter les premiers signes de réactions d’hypersensibilité, qui peuvent se manifester notamment par une tachycardie, une urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sibilances et/ou une détresse respiratoire aiguë, une hypotension, un angiœdème, une léthargie, des nausées, des vomissements, une paresthésie, un prurit et des impatiences, et peuvent évoluer en choc anaphylactique. En cas de choc, le traitement médical standard de l’état de choc devra être instauré.
Les patients doivent être étroitement surveillés et observés attentivement afin de détecter un éventuel symptôme, et ce pendant toute la durée de la perfusion. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent, interrompre immédiatement l’administration de VEYVONDI et dispenser les soins de soutien appropriés au patient.
Un traitement et le matériel médical adéquats doivent être disponibles immédiatement pour parer à une éventuelle réaction anaphylactique.
VEYVONDI contient des quantités négligeables d’immunoglobulines G de souris (MuIgG) et de protéines de hamster (≤ 2 ng/UI de VEYVONDI). Les patients traités avec ce médicament peuvent développer des réactions d’hypersensibilité à ces protéines de mammifères non humains. VEYVONDI contient des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation recombinant qui n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur les patients.
Thrombose et embolie
Il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus de thrombose, y compris des taux faibles d’ADAMTS13. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés afin de détecter les premiers signes de thrombose, et des mesures prophylactiques antithromboemboliques doivent être instaurées conformément aux recommandations normes de soins en vigueur.
Les produits contenant du FVIII qui incluent du FVW ont des quantités variables de FVW et cette quantité varie d’un produit à l’autre. Par conséquent, tout FVIII administré avec VEYVONDI doit être un produit contenant du FVIII pur, et non un produit combiné pouvant inclure du FVW en quantités difficiles à contrôler.
Les patients qui nécessitent des perfusions fréquentes de VEYVONDI en association à du facteur VIII recombinant doivent bénéficier d’une surveillance des taux plasmatiques de FVIII:C afin d’éviter une augmentation de FVIII:C excessive, susceptible d’accroître le risque d’événements thrombotiques.
Un patient sur 100 atteints de la maladie de von Willebrand (MVW) qui ont été traités par VEYVONDI dans des études cliniques a développé une thrombose veineuse profonde proximale. Le cas est survenu au cours de la période périopératoire, après implantation d’une endoprothèse totale de hanche.
Anticorps neutralisants (inhibiteurs)
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment de type 3. Si les niveaux d’activité plasmatique attendus pour le FVW (FVW:RCo) ne sont pas atteints ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée malgré l’administration d’une dose appropriée, un test biologique approprié devra être réalisé afin de rechercher la présence d’inhibiteurs du facteur de von Willebrand. Chez les patients présentant un taux élevé d’anticorps anti-FVW neutralisants, le traitement par facteur de von Willebrand peut être inefficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées afin d’assurer l’hémostase.
Considérations liées aux excipients
VEYVONDI contient 15 mM du citrate trisodique dihydraté avec 1,03 mg sodium/ml après reconstitution qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.

Interactions

Aucune interaction entre les produits contenant du facteur de von Willebrand humain et d’autres médicaments n’est connue.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Jusqu'à présent, il n'y a pas d'expérience avec le traitement de VEYVONDI chez les femmes enceintes. VEYVONDI n’a fait l’objet d’aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal. VEYVONDI ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas d’indication absolue, en tenant compte du risque d’hémorragie accru lors de l’accouchement. Le médecin doit peser les risques potentiels et ne prescrire le FVWr que si celui-ci est impérativement nécessaire.
Allaitement
On ne sait pas si VEYVONDI est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, VEYVONDI doit être administré aux femmes présentant une carence en facteur de von Willebrand enceintes ou qui allaitent seulement si le médicament a clairement été indiqué. Le médecin doit peser les risques potentiels et ne prescrire le FVWr que si celui-ci est impérativement nécessaire.
Fertilité
Les effets de FVWr sur la fertilité n’ont pas été établis.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

VEYVONDI n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les analyses de données de sécurité regroupées obtenues lors d’essais cliniques (070701, 071001, 071101 et 071301) chez les patients souffrant de la maladie de Von Willebrand. Les patients ont reçu du FVWr seul ou une association FVWr:FVIIIr.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (par exemple : angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, rhinoconjonctivite, urticaire généralisée, céphalées, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) peuvent survenir et parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).
Dans de très rares cas, des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment de type 3. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction peut se manifester par une réponse clinique inadéquate. L’apparition de ces anticorps peut être en lien étroit avec des réactions hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques. Par conséquent, chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, la présence d’un inhibiteur doit être recherchée.
Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l’hémophilie.
Thrombogénicité
Il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus, y compris des taux faibles d’ADAMTS13.
Immunogénicité
L’immunogénicité de VEYVONDI a été évaluée dans des essais cliniques par la recherche d’anticorps neutralisants contre le FVW et le FVIII, ainsi que d’anticorps de liaison dirigés contre le FVW, la furine, les protéines ovariennes de hamster chinois (CHO) et les IgG de souris. Aucun anticorps neutralisant anti-FVW ou anticorps neutralisant anti-FVIII n’est apparu sous traitement. Parmi les 100 patients auxquels VEYVONDI a été administré au cours des études cliniques, un patient ayant été traité en période périopératoire et pour lequel aucun effet indésirable ni aucune inefficacité hémostatique n’ont été rapportés a développé des anticorps de liaison anti-FVW apparus sous traitement, suite à une intervention chirurgicale durant laquelle il avait également reçu un concentré de globules rouges. Aucun anticorps de liaison dirigé contre des impuretés telles que la furine recombinante, les protéines de CHO ou les IgG de souris n’a été observé après le traitement par VEYVONDI.
Aucun anticorps neutralisant anti-FVW n’a été observé dans les études cliniques réalisées avec VEYVONDI.
La détection d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé. En outre, l’incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un assay peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la méthode de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et une maladie sous-jacente.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets médicamenteux indésirables ont été identifiés dans les études suivantes : dans une étude de phase 1 multicentrique, contrôlée, randomisée, prospective d’augmentation progressive de la dose (070701), dans le cadre de laquelle la PK, la sécurité et la tolérance ont été étudiées dans la carence en facteur de von Willebrand sévère, dans une étude clinique de phase 3 partiellement randomisée, multicentrique, prospective (071001) visant à évaluer la PK, la sécurité et l’efficacité d’un traitement d’épisodes de saignements de la carence en facteur de von Willebrand sévère, dans une étude chirurgicale de phase 3 (071101) et dans une étude prospective de phase 3 multicentrique internationale en ouvert (071301) visant à évaluer l’efficacité, la sécurité, la PK et la pharmacodynamique (PD) du traitement prophylactique chez les patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) chez lesquels une MVW sévère a été diagnostiquée.
Les effets indésirables répertoriés ci-dessous ont été considérés par la société comme ayant un lien causal plausible avec le médicament de l’étude. Veuillez tenir compte du fait que la fréquence donnée a été calculée sur la base de tous les effets indésirables, y compris également tant ceux qui sont liés au traitement que ceux qui ne le sont pas.
Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées (12,00 %)
Fréquent : sensation vertigineuse, vertige, dysgueusie, tremblement
Affections cardiaques
Fréquents : tachycardie
Affections vasculaires
Fréquents : thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, hypertension
Affections gastro-intestinales
Fréquents : vomissement, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : prurit généralisé
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : gêne thoracique, paresthésie au site de perfusion
Investigations
Fréquents : fréquence cardiaque augmentée, onde T inversée à l’électrocardiogramme
Effets indésirables après commercialisation
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue : réactions anaphylactiques
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence inconnue : réactions dues à la perfusion*
*Les réactions dues à la perfusion peuvent se manifester par des symptômes tels que tachycardie, sensation de chaleur, dyspnée et vision floue.
Description de certains effets indésirables
Au cours des essais cliniques, un cas de thrombose veineuse profonde (TVP) a été signalé chez un sujet de l’étude chirurgicale ayant bénéficié d’une arthroplastie totale de la hanche et ayant des antécédents d’obésité.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les effets des dosages de VEYVONDI supérieurs aux dosages recommandés ne sont pas décrits.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD10
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques : facteur de coagulation, facteur de von Willebrand.
VEYVONDI agit de la même manière que le facteur de von Willebrand endogène.
VEYVONDI est un facteur von Willebrand recombinant (FVWr) purifié humain exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). VEYVONDI est produit sans ajout de matières premières exogènes d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation du produit final.
Les protéines individuelles contenues dans le produit final, à part le FVWr, sont des traces d’immunoglobulines G de souris (IgG, provenant de la purification par immuno-affinité), la protéine de la cellule-hôte (c.-à-d. CHO), la furine recombinante (provenant de la transformation ultérieure du FVWr) ainsi que le facteur VIII recombinant (FVIIIr).
Après réduction des liaisons disulfure dans l’analyse électrophorétique, VEYVONDI présente une seule bande dominante avec un poids moléculaire apparent d’approximativement 260 kDa. Dans l’électrophorèse sur gel d’agarose faible résolution, VEYVONDI présente une large bande caractéristique, aussi connue sous le nom de multimère. Après la libération du FVW dans la circulation sanguine, et au contact avec l’ADAMTS13 (une enzyme protéolytique dans le sang), il se divise en unités plus petites qui peuvent être détectées au moyen de gels d’agarose SDS sous forme de bandes multimériques dans le sang, correspondant à différents types de FVW circulant dans le sang.
Le facteur de Von Willebrand est une grosse glycoprotéine multimérique, naturellement présente dans le plasma sanguin et stockée sous forme de multimère ultra large dans les granules alpha des plaquettes et des organelles intracellulaires connues sous le nom de corps de Weibel-Palade, d’où il est libéré dans le sang. Après la libération du FVW dans la circulation et au contact avec l’ADAMTS13 (une enzyme protéolytique dans le sang), il se divise en unités plus petites qui peuvent être détectées au moyen de gels d’agarose SDS sous forme de bandes multimériques dans le sang, correspondant à différents types de FVW dans la circulation. Les multimères du FVW ont un poids moléculaire entre 500 et > 20.000 kDa. Le FVW est la molécule porteuse du FVIII, un cofacteur essentiel de l’hémostase secondaire qui donne lieu à la formation d’un caillot de fibrine et à l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium en cas de lésion vasculaire.
Mécanisme d’action
L’administration de VEYVONDI permet de corriger à deux niveaux les troubles de l’hémostase observés chez les patients présentant une carence en facteur de von Willebrand (maladie de von Willebrand) :
• VEYVONDI permet de rétablir l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion vasculaire (compte-tenu de sa capacité à se lier à la matrice sous-endothéliale vasculaire (collagène p. ex.) et à la membrane plaquettaire), ce qui assure l’hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend en grande partie du niveau de polymérisation de la protéine.
• VEYVONDI permet de corriger de façon différée la déficience associée en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, VEYVONDI se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C’est la raison pour laquelle le deuxième effet de l’administration de VEYVONDI est la normalisation du taux de FVIII:C. Après la première perfusion, le taux de FVIII:C augmente de plus de 40 % en 6 heures et la concentration maximale est atteinte en 24 heures chez la plupart des patients, selon le taux de FVIII:C initial.
L’activité d’adhésion du FVW dépend de la taille de ses multimères, les multimères ultralarges étant les plus efficaces pour faciliter les interactions avec le collagène et les récepteurs plaquettaires. VEYVONDI est un FVWr qui contient des multimères ultralarges en plus de tous les multimères présents dans le plasma, car il n’est pas protéolysé par l’ADAMTS13 pendant le processus de production.
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques
La pharmacodynamique du FVWr sous la forme du FVIII:C après administration d’une dose unique de VEYVONDI avec ou sans ADVATE a été évaluée dans trois études cliniques de phase 1 à 3 (études 070701, 071001 et 071101). Le taux maximal de FVIII:C a été observé 24 heures après une perfusion unique de VEYVONDI, ce qui indique une stabilisation de l’activité du FVIII endogène sous FVWr. Après une perfusion de VEYVONDI (50 UI/kg) et d’ADVATE, les taux de FVIII:C médians ont augmenté dans les études 070701 et 071001 au bout de 24 heures pour atteindre une valeur maximale de 0.91 UI/ml (uniquement patients avec type 3) et 1.11 UI/ml, respectivement. Après une perfusion de VEYVONDI seul, les taux de FVIII:C endogènes médians ont atteint une valeur maximale de 0.86 UI/ml et 1.0 UI/ml au bout de 24 heures, respectivement dans les études 071001 et 071101.
La pharmacodynamique du FVWr après un traitement prophylactique par VEYVONDI a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (étude 071301). Chez les patients adultes qui avaient été traités à la demande par une préparation de FVW quelconque avant l’inclusion dans l’étude (patients prétraités à la demande), une perfusion unique de VEYVONDI a provoqué une augmentation du FVIII:C, avec un maximum observé environ 24 heures après la perfusion (dose moyenne [SD]: 50.1 [3.03] UI/kg).
Chez les patients prétraités à la demande qui avaient reçu des perfusions de 50 ± 10 UI/kg de VEYVONDI de manière répétée deux fois par semaine pendant un an, le FVIII:C médian (fourchette) avait augmenté de 0.02 (0.02 à 0.45) UI/ml avant l’administration de la dose (valeur initiale après une phase de sevrage, n = 12) à 0.11 (0.06 à 0.81) UI/ml (mois 12, n = 9). Le FVIII:C avant l’administration de la dose (médiane [fourchette] ≥ 0.11 [0.01 à 1.48] UI/ml) a été enregistré lors des visites de prophylaxie aux mois 1, 2, 3, 6, 9 et 12.
Au mois 12, la Cmax médiane (fourchette) et l’ASC(0-96 heures) du FVIII:C se situaient à 0.97 (0.63 à 1.69) UI/ml et 57.52 (28.70 à 114.0) UI*h/ml, respectivement, pour tous les patients prétraités à la demande (n = 9).
Efficacité clinique
Les données pharmacocinétiques, de sécurité et d’efficacité cliniques ont été évaluées dans quatre études achevées (070701, 071001, 071101 et 071301) chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand. Au total, 112 patients uniques (100 patients uniques atteints de la maladie de von Willebrand dans les études 070701, 071001, 071101 et 071301, ainsi que 12 patients atteints d’hémophilie A dans l’étude 071104) ont été exposés au VEYVONDI au cours du développement clinique.
Étude 070701 (Phase 1 Maladie de von Willebrand)
Étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en simple aveugle, prospective d’augmentation progressive de la dose, en 3 étapes, destinée à étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du FVWr:FVIIIr chez des patients âgés de 18 à 60 ans atteints de la maladie de von Willebrand sévère.
Les données générées dans cette étude de phase 1 suggèrent que le FVWr:rFVIII, jusqu’à la plus haute dose étudiée de 50 UI de FVW:RCo/kg est bien tolérée et sûre chez les adultes atteints d’une forme sévère de la maladie de von Willebrand.
Étude du traitement à la demande (étude 071001)
Étude clinique de phase 3, multicentrique, randomisée par parts destinée à évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l’efficacité de FVWr:FVIIIr et du FVWr dans le traitement des épisodes de saignements chez des patients adultes souffrant d’une forme sévère de maladie de von Willebrand de type 3 et non de type 3.
L’étude comprenait 2 parties. La partie A comprenait uniquement les évaluations PK (bras 2 : uniquement PK50 [sans traitement des épisodes de saignements]), ou les évaluations PK (bras 1 : PK50 et bras 3 : PK80) ainsi que des périodes de traitement à la demande de 6 mois pour les épisodes de saignements, ou bras 4: traitement à la demande uniquement pour les épisodes de saignements. Les patients recevant un traitement pour l’évaluation de la PK et/ou pour des épisodes de saignements dans la partie A devaient être inclus dans la partie B afin de poursuivre le traitement à la demande des épisodes de saignements pendant 6 mois supplémentaires, soit une durée totale d’inclusion dans l’étude de 12 mois.
Dans l’ensemble, 193 épisodes de saignements ont été rapportés chez 22/37 patients traités par VEYVONDI. Les données d’efficacité hémostatique sont disponibles pour 192 épisodes de saignements [1 épisode de saignement chez 1 patient a été exclu car le patient avait reçu un produit différent lors de la troisième perfusion (FVW dérivé du plasma), l’analyse comprenait donc 192 épisodes de saignements].
Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était le nombre de patients chez qui un résultat thérapeutique positif avait été obtenu au niveau du contrôle du saignement. La réussite du traitement avait été définie comme un score moyen inférieur à 2.5 sur l’échelle d’efficacité pour tous les épisodes de saignements observés chez les patients respectifs traités par VEYVONDI (avec ou sans ADVATE) pendant l’étude. L’efficacité avait été évaluée sur la base d’une échelle prédéterminée à 4 points suivant laquelle le nombre de perfusions requises pour traiter les épisodes de saignements, sur la base d’une évaluation prospective effectuée par l’investigateur, avait été comparé au nombre actuel de perfusions administrées.
Les critères d’évaluation de l’efficacité secondaires étaient le nombre d’épisodes de saignements traités évalués comme « excellents » ou « bons », le nombre de perfusions et le nombre d’unités de VEYVONDI (administrées avec ou sans ADVATE) par épisode de saignement.
Les estimations primaires de l’efficacité d’un traitement réussi en termes de saignements ont été effectuées prospectivement et excluaient les saignements gastro-intestinaux. Dix-huit patients ont été inclus dans le résultat estimé initial après que 2 patients présentant uniquement un saignement gastro-intestinal (et aucun autre saignement requis pour l’étude VEYVONDI) ont été exclus ainsi que 2 patients chez lesquels le nombre de perfusions requises pour contrôler un saignement avait été estimé rétrospectivement. Le pourcentage de patients (n = 18) présentant un résultat thérapeutique positif était de 100 % (IC à 95 % 81.5 à 100).
Les analyses de sensibilité d’un traitement réussi des épisodes de saignements y compris des saignements gastro-intestinaux et des épisodes de saignements pour lesquels l’investigateur avait dû estimer rétrospectivement le nombre de perfusions requises (n = 22, dont 17 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 3, 4 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 2A et 1 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 2N) ont confirmé l’analyse principale et ont généré un taux de succès du traitement de 100 % pour chaque scénario.
Tous les épisodes de saignements traités par VEYVONDI et ADVATE ou VEYVONDI seul ont été contrôlés, avec une efficacité évaluée comme excellente (96.9 %) ou bonne (3.1 %). Le contrôle des épisodes de saignements était constant, quel que soit le degré de sévérité du saignement.
Pour une présentation de l’efficacité hémostatique par sévérité du saignement et nombre de perfusions requises pour traiter un épisode, reportez-vous au Tableau 4

a Un patient a reçu du FVW dérivé du plasma comme 3e perfusion pour un épisode de saignement et a par conséquent été exclu du nombre total (193) d’épisodes de saignement dans le Tableau 4
La dose médiane cumulée de VEYVONDI avec ou sans ADVATE, administrée par épisode de saignement (n = 174) était de 48.2 UI/kg (IC à 90 %, 43.9 à 50.2 UI/kg). La dose médiane réelle de VEYVONDI avec ADVATE, administrée par épisode de saignement (n = 166) était de 46.5 UI/kg (IC à 90 %, 43.3 à 48.2 UI/kg) et de 33.6 UI/kg (IC à 90 %, 32.4 à 36.8 UI/kg), respectivement. La dose médiane réelle de VEYVONDI seul, administrée par épisode de saignement (n = 30) était de 52.8 UI/kg (IC à 90 %, 52.6 à 55.7 UI/kg).
En fonction de la sévérité du saignement, la dose cumulative médiane de VEYVONDI pour le traitement d’un épisode de saignement s’élevait à : 43.3 (fourchette de 25.2 à 158.2) UI/kg pour des saignements légers (n = 122), 52.7 (fourchette de 23.8 à 184.9) UI/kg pour des saignements modérés (n = 61) et 100.0 (fourchette de 57.5 à 135.0) UI/kg pour des saignements sévères (n = 7).
Le Tableau 5 résume les données obtenues sur le nombre de perfusions et la cotation de l’efficacité par épisode de saignement par localisation.

Étude chirurgicale (étude 071101)
L’efficacité hémostatique de VEYVONDI a été évaluée dans une étude de phase 3 multicentrique, prospective évaluant l’efficacité et la tolérance de VEYVONDI avec ou sans ADVATE dans des interventions chirurgicales programmées chez des adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d’une maladie de von Willebrand sévère. Au total, 24 patients furent recrutés (consentement éclairé signé) et sélectionnés, 15 furent traités par VEYVONDI, 15 ont complété l’étude. Un minimum de 15 patients présentant une carence en facteur de von Willebrand sévère ont été recrutés, dont 10 au minimum devaient subir une intervention chirurgicale plus lourde.

12 à 24 heures avant l’intervention, les patients ont reçu une dose de 40 à 60 UI/kg de VEYVONDI. Dans les 3 heures qui ont précédé l’intervention, les concentrations de FVIII: C des patients ont été évaluées, avec une valeur cible de 30 UI/dl pour une chirurgie buccale et mineure et de 60 UI/dl pour une chirurgie majeure. Dans l’heure qui a précédé l’intervention, les patients ont reçu une dose de VEYVONDI associée ou non à de ADVATE (en fonction des concentrations cible de FVIII:C lors de l’évaluation dans les 3 heures avant l’intervention). Lorsque ces valeurs étaient connues, la récupération progressive et la T1/2 du FVW et du FVIII de chaque patient étaient utilisées pour aider à déterminer la dose initiale et les doses suivantes.
Le critère d’évaluation principal, qui était l’évaluation globale par l’investigateur (médecin spécialiste de l’hémophilie) de l’efficacité hémostatique 24 heures après la dernière perfusion péri-opératoire de VEYVONDI ou lors de la visite du jour 14, si celle-ci survenait avant, a été résumé sous forme de pourcentage de patients de chaque catégorie d’efficacité (« excellente », « bonne », « modérée » et « aucune »). L’estimation ponctuelle et l’intervalle de confiance (IC) exact bilatéral à 90 % ont été calculés pour le pourcentage de patients pour lesquels l’efficacité hémostatique globale avait été évaluée. Pour les 15 patients traités par VEYVONDI (associé ou non à ADVATE) dans le cadre d’interventions chirurgicales programmées majeures (10), mineures (4) et buccales (1), l’évaluation de l’efficacité hémostatique globale était « excellente » ou « bonne ». Pour la plupart des patients (73.3 %), l’efficacité hémostatique globale était évaluée comme étant « excellente » ; parmi ceux-ci, 7 avaient subi une intervention chirurgicale majeure et 4 une intervention chirurgicale mineure. Pour les 26.7 % de patients restants, l’efficacité hémostatique globale était évaluée comme « bonne » : 3 avaient subi une intervention chirurgicale majeure et 1 une chirurgie buccale. Tous les 8 patients souffrant d’une maladie de von Willebrand de type 3, un sous-type classé en carence absolue en FVW, présentaient une efficacité hémostatique globale évaluée comme « excellente » (87.5 %) ou « bonne » (12.5 %).
L’efficacité hémostatique peropératoire a également été évaluée comme « excellente » ou « bonne » pour les 15 patients traités. La plupart des patients (86.7 %) avaient une « excellente » efficacité hémostatique peropératoire ; 8 d’entre eux avaient subi une intervention chirurgicale majeure, 4 une intervention chirurgicale mineure et 1 patient une chirurgie buccale. Deux (13.3 %) des patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure présentaient une efficacité hémostatique peropératoire considérée comme « bonne ». L’efficacité hémostatique peropératoire a été évaluée comme « excellente » ou « bonne » pour tous les patients atteints d’une maladie de von Willebrand de type 3 : « excellente » pour 7 patients (87.5 %) et « bonne » pour 1 patient (12.5 %). Seul 1 patient a reçu une dose peropératoire de VEYVONDI (18.1 UI/kg) et d’octocog alfa (8.1 UI/kg).
Pour les patients traités par VEYVONDI (associé ou non à ADVATE), la dose postopératoire quotidienne médiane de VEYVONDI ajustée en fonction du poids était de 23.5 UI/kg le jour 1 postopératoire (n = 3) et de 16.3 UI/kg le jour 15 postopératoire (n = 1).
Pour les patients traités par VEYVONDI seul, la dose médiane de VEYVONDI ajustée en fonction du poids était de 35.4 UI/kg le jour 1 postopératoire (n = 2) et a été abaissée à 23.7 UI/kg le jour 7 postopératoire (n = 4) et à 16.3 UI/kg le jour 15 postopératoire (n = 1).
Le tableau 7 résume les données collectées pour le traitement par VEYVONDI en fonction du type d’intervention.

Dans cette étude, chez 1 patient souffrant de la maladie de Willebrand de type 3, le test des anticorps de liaison dirigés contre le FVW était positif depuis le 7ème jour après l’intervention jusqu‘à la fin de l’étude, après avoir reçu en péri-opératoire une transfusion d’un concentré de globules rouges dans le cadre d’un remplacement total de genou. Aucun patient n’a développé des anticorps neutralisants contre le FVIII ou des anticorps de liaison dirigés contre les CHO, la furine ou les murines IgG. Pendant l’étude, deux événements thrombotiques sont survenus chez un patient, qui ne sont probablement pas associés à VEYVONDI et n’ont pas été considérés comme associés à ADVATE ou à la procédure de l’étude. Les événements indésirables thrombotiques causés par le traitement (EITT) de ce patient ont été considérés comme la conséquence de l’arthroplastie totale de la hanche subie par le patient pendant l’étude, ainsi qu’en raison de l’adiposité persistante du patient. Un lien de causalité avec le médicament à l’étude n’a pas été établi.
Étude 071301 (phase 3, prophylaxie de la MVW)
VEYVONDI a été évalué dans une étude prospective multicentrique internationale de phase 3 en ouvert, dans laquelle l’efficacité, la sécurité, la PK et la PD du traitement prophylactique ont été évaluées en termes de réduction de la fréquence des épisodes de saignements chez des patients adultes (à partir de 18 ans) atteints de MVW sévère.
Selon le traitement qu’ils avaient reçu avant leur inclusion dans l’étude pour le contrôle des saignements, les patients ont été inclus dans deux bras de traitement : un groupe prétraité à la demande, dans lequel les patients avaient reçu exclusivement un traitement à la demande, et un groupe avec changement de traitement, dans lequel les patients avaient reçu un traitement prophylactique par un FVW dérivé du plasma (FVWdp).
Vingt-trois (23) patients ont reçu au moins une dose de FVWr pour le traitement prophylactique. Treize de ces 23 patients avaient reçu un traitement à la demande par un FVW quelconque (groupe prétraité à la demande) avant l’inclusion dans l’étude et 10 patients un traitement prophylactique par FVWdp (groupe avec changement de traitement). Neuf patients du groupe prétraité à la demande et 8 patients du groupe avec changement de traitement ont achevé l’étude, qui comportait 12 mois de traitement prophylactique.
L’âge des patients se situait dans la fourchette de 18 à 77 ans, l’âge moyen (SD) étant de 40.6 (19.3) ans. Le poids corporel moyen (SD) était de 67.2 (11.3) kg. 52.2 % des patients étaient des hommes et 95.7 % d’origine européenne. Parmi les 23 patients, 18 (78.3 %) étaient atteints d’une MVW de type 3 (10 patients [76.9 %] dans le groupe prétraité à la demande et 8 [80.0 %] dans le groupe avec changement de traitement), deux (8.7 %) d’une MVW de type 2 (un patient dans le groupe prétraité à la demande était atteint d’une MVW de type 2A) et trois (13 %) d’une MVW de type 1 (deux patients [15.4 %] dans le groupe prétraité à la demande et un patient [10 %] dans le groupe avec changement de traitement).
Les patients du groupe prétraité à la demande ont commencé le traitement prophylactique avec FVWr à une posologie de 50 ± 10 UI/kg par perfusion deux fois par semaine ; dans le groupe avec changement de traitement, la posologie initiale du FVWr pour le traitement prophylactique a été choisie en fonction de la concentration en FVW (± 10 %) de la dose hebdomadaire de FVWdp dans le cadre du schéma prophylactique par FVWdp antérieur. Il en est résulté que, chez la plupart des patients (80 %) avec changement de traitement, le schéma prophylactique comprenait tout d’abord aussi une administration deux fois par semaine, sauf pour 2 patients dont l’un était traité une fois par semaine et l’autre trois fois par semaine.
Des ajustements à une dose plus élevée par perfusion (au maximum 80 UI/kg par perfusion) et/ou à une fréquence d’administration plus élevée (jusqu’à 3 perfusions par semaine) étaient possibles en cas de réponse thérapeutique insuffisante se traduisant par des épisodes de saignements soudains. La fréquence d’administration a été augmentée au cours de l’étude chez trois patients (un patient prétraité à la demande et deux patients avec changement de traitement, tous atteints de MVW de type 3). Chez ces patients, l’augmentation de la fréquence d’administration a été décidée par les médecins investigateurs, conformément au protocole, en raison du retentissement clinique des saignements soudains. Chez les autres patients, la fréquence d’administration n’a pas été augmentée jusqu’au mois 12.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans cette étude était le taux annuel de saignements (TAS) pour les épisodes de saignements spontanés traités sous traitement prophylactique par FVWr. En ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité, le succès thérapeutique était défini comme le degré de contrôle des épisodes de saignements atteint pendant l’étude: 1) Chez les patients prétraités à la demande, le succès du traitement prophylactique par FVWr d’un patient unique se traduisait par la réduction des saignements spontanés (TASs) traités pendant l’étude d’au moins 25 % par rapport aux TASs historiques du patient en question; 2) chez les patients avec changement de traitement, le succès du traitement prophylactique par FVWr d’un patient unique se traduisait par le maintien des TASs traités pendant l’étude, qui ne se situaient donc pas au-delà des TASs historiques du patient en question. Dans l’étude, une réduction des TASs a été obtenue chez les patients qui avaient reçu un traitement à la demande antérieurement et un maintien des TASs a été obtenu chez les patients qui avaient reçu un traitement prophylactique antérieurement.
Jusqu’au mois 12, le traitement prophylactique par FVWr dans le groupe prétraité à la demande a entraîné une réduction des TASs moyens modélisés (modèle mixte linéaire généralisé [Generalized Linear Mixed Model, GLMM] en supposant une distribution binomiale négative) de 91.5 %, ce qui correspond à une diminution des TASs historiques de 6.54 à un TASs de 0.56 pendant l’étude (rapport des TASs pendant l’étude aux TASs historiques: 0.09 avec IC à 95 % [0.021, 0.346]; estimation basée sur un modèle). Dans le groupe avec changement de traitement, le traitement prophylactique par FVWr jusqu’au mois 12 a entraîné le maintien des TASs moyens modélisés, qui s’est traduite par une diminution des TASs moyens de 0.51 (historiques) à 0.28 (pendant l’étude) et correspondait à une réduction de 45 % (rapport des TASs pendant l’étude aux TASs historiques: 0.55 avec IC à 95 % [0.086, 3.523]; estimation basée sur un modèle).
Sur la base des statistiques descriptives, les TASs médians traités jusqu’au mois 12 ont baissé dans le groupe prétraité à la demande d’une valeur historique de 3.00 (min. 3.00, max. 155.00) à un TASs médian pendant l’étude de 0.00 (min. 0.00, max. 5.78). Au vu de la valeur historique de 0.00 (min. 0.00, max. 46.00) et des TASs médians pendant l’étude de 0.00 (min. 0.00, max. 12.08), le TASs traité médian dans le groupe avec changement de traitement a été classé comme maintenu.
L’efficacité de VEYVONDI comme traitement prophylactique pendant l’étude chez les patients atteints de MVW sévère est reprise dans le Tableau 8.
Tableau 8
Efficacité de la prophylaxie de routine par VEYVONDI chez des patients atteints de MVW sévère

TAS = Taux annuel de saignements ; ES = épisode de saignement ; IC = intervalle de confiance, NE = non évaluable
a Basés sur les statistiques descriptives
b Basés sur le modèle de régression avec distribution binomiale négative
c Valeurs basées sur les analyses post-hoc
d Comprend les ES traités et non traités
En ce qui concerne les patients uniques, 92.3 % des patients prétraités à la demande ont atteint un succès thérapeutique sous la forme d’une réduction des TASs et 90.0 % des patients avec changement de traitement un succès thérapeutique sous la forme d’un maintien des TASs jusqu’au mois 12 sous traitement prophylactique par FVWr. La plupart des patients (78.8 %) ont eu 0 ES spontané traité (11/13 [84.6 %] parmi les patients prétraités à la demande et 7/10 [70 %] parmi les patients avec changement de traitement). 70 % des patients (9/13 des patients prétraités à la demande et 7/10 des patients avec changement de traitement) ont eu 0 ESs (toutes causes confondues) jusqu’au mois 12.
La plupart des ESs soudains traités (9/12 dans le groupe prétraité à la demande et 18/19 dans le groupe avec changement de traitement) étaient spontanés, 44.4 % de ces ESs spontanés dans le groupe prétraité à la demande et 55.6 % dans le groupe avec changement de traitement étant légers et 44.4 % dans le groupe prétraité à la demande et 33.3 % dans le groupe avec changement de traitement étant d’intensité moyennement sévère.
Aucun ESs fatal ou menaçant le pronostic vital n’est survenu. Sur le plan anatomique, les ESs étaient le plus fréquemment localisés au niveau des muqueuses (bouche/gencives, nez etc.). Aucun saignement spontané traité n’a été observé au niveau des cavités corporelles, de l’appareil gastro-intestinal, du système nerveux central (SNC) ou de la peau, de la musculature ou des tissus mous et il n’y a pas eu d’hématurie.
La plupart des ESs spontanés (71.4 % dans le groupe prétraité à la demande et 88.2 % dans le groupe avec changement de traitement) ont été traités par une perfusion de FVWr seul ou FVWr en association avec ADVATE. La dose de FVWr moyenne médiane par perfusion pour le traitement des ESs était d’env. 50 UI/kg. Une perfusion supplémentaire de FVWr/ADVATE a été administrée à trois patients (un patient dans le groupe prétraité à la demande et deux patients dans le groupe avec changement de traitement). Lorsqu’elle était rapportée, l’efficacité hémostatique du traitement par FVWr a été classée comme excellente ou bonne pour les neuf ESs spontanés traités dans le groupe prétraité à la demande et comme modérée pour deux ESs spontanés sur neuf dans le groupe avec changement de traitement. Concernant les autres ESs spontanés traités dans le groupe avec changement de traitement, l’efficacité hémostatique n’a pas été classée par le médecin investigateur.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont tout d’abord été déterminées dans trois études cliniques par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW:RCo, d’antigène du facteur de von Willebrand (FVW:Ag) et de l’activité de liaison du facteur de von Willebrand au collagène (FVW:LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII:C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.
Le Tableau 9 résume les propriétés PK de VEYVONDI après des perfusions de 50 UI/kg (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80). La perfusion durait en moyenne 16.5 minutes (± 3.51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11.8 minutes (± 2.86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80).

La PK du FVW après traitement prophylactique par VEYVONDI a été évaluée dans une étude clinique (étude de prophylaxie de phase 3 : 071301). Les paramètres de la PK à l’état d’équilibre pour le FVW:RCo sont représentés dans le Tableau 10 pour le groupe prétraité à la demande ainsi que pour les patients ayant été traités de manière prophylactique par un FVW dérivé du plasma avant l’inclusion dans l’étude (groupe avec changement de traitement). La pharmacocinétique du FVW après administration unique et après plusieurs administrations (au mois 12) était similaire dans le groupe prétraité à la demande.

Les données de PK en relation avec le FVW (n = 100) dans les différentes études ont été analysées à l’aide d’une approche de modélisation pharmacocinétique de la population. Les résultats ont confirmé que la PK du FVW:RCo est indépendante à la fois de la dose (fourchette: 2.0 à 80 UI/kg) et du temps (jusqu’à 1,5 an). Les analyses de covariables n’ont pas rapporté d’effet cliniquement significatif sur la PK du FVW:RCo lié au sexe ou à l’origine ethnique; le poids corporel a été identifié comme une covariable significative, ce qui vient à l’appui de la posologie basée sur le poids.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, tolérance locale, immunogénicité et génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier de VEYVONDI pour l’homme.
Aucune investigation n’a été menée concernant la carcinogénicité ou les troubles de la fertilité et le développement fœtal. Dans un modèle de perfusion de placenta ex vivo humain, VEYVONDI n’a pas traversé la barrière placentaire humaine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Durée de conservation après reconstitution
Le produit reconstitué doit être administré immédiatement ou dans les 3 heures après reconstitution, afin d’éviter tout risque de contamination microbienne. Ne pas réfrigérer le produit reconstitué.
Remarques particulières concernant le stockage
Poudre :
Ne pas conserver au-dessus 30 °C.
A conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger le contenu de la lumière (VEYVONDI est photosensible). Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 3 heures afin d’éviter le risque d’une contamination microbienne. La solution doit alors être immédiatement perfusée (la préparation ne contient aucun agent de conservation).
Le produit reconstitué ne doit pas être conservé au réfrigérateur.
Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l’administration. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules. Elle ne doit pas être utilisée si elle contient des particules, si elle est décolorée ou trouble. Dans ce cas, veuillez informer le service clientèle de Shire.
Préparation
• S’assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l’eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation.
• Si le patient a besoin de plus d’un flacon de VEYVONDI par injection, chaque flacon doit être reconstitué conformément aux instructions suivantes.
Instructions générales
• Vérifier la date de péremption et s’assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l’eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et l’emballage.
• Utiliser une technique aseptique (nettoyage et désinfection) et une surface de travail plane pendant la procédure de reconstitution. Se laver les mains et enfiler des gants d’examen propres (le port de gants est facultatif).
• Utiliser le produit reconstitué (après avoir mélangé la poudre avec l’eau fournie) le plus rapidement possible, dans les 3 heures qui suivent. Le produit reconstitué peut être conservé pendant 3 heures au maximum à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C.
Reconstitution
1. Retirer les capuchons des flacons de poudre VEYVONDI et de solvant pour exposer le centre des bouchons en caoutchouc.
2. Désinfecter les bouchons en les essuyant avec un tampon alcoolisé stérile distinct pendant plusieurs secondes. Laisser sécher les bouchons avant utilisation.
3. Ouvrir l’emballage du dispositif Mix2Vial en retirant complètement l’opercule sans toucher l’intérieur de l’emballage. Ne pas enlever le dispositif Mix2Vial de l’emballage.
4. Retourner l’emballage avec le dispositif Mix2Vial et le placer au-dessus du flacon de solvant. Enfoncer fermement et bien droit le perforateur en plastique bleu du dispositif au centre du bouchon du flacon de solvant. Retirer l’emballage du dispositif Mix2Vial en le tenant par les rebords. Veiller à ne pas toucher le perforateur en plastique transparent. Le flacon de solvant est maintenant relié au dispositif Mix2Vial et il est prêt à être relié au flacon de VEYVONDI.
5. Pour relier le flacon de solvant au flacon de VEYVONDI, retourner le flacon de solvant et le placer au-dessus du flacon contenant la poudre VEYVONDI. Enfoncer complètement et bien droit le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de poudre VEYVONDI. Cette opération doit être effectuée immédiatement pour éviter toute contamination du liquide par des germes. Le solvant s’écoule dans le flacon de poudre VEYVONDI sous l’effet du vide.
6. Vérifier que la totalité du solvant a été transférée. Ne pas utiliser si le flacon n’est plus sous vide.
7. Agiter délicatement et constamment les flacons reliés ou laisser reposer le produit reconstitué pendant 5 minutes puis l’agiter délicatement pour dissoudre complètement la poudre. Ne pas secouer, cela altèrerait le produit.
8. Lorsque le contenu est complètement dissous, désolidariser les deux parties du dispositif Mix2Vial l’une de l’autre en tenant la partie en plastique transparent reliée au flacon de VEYVONDI d’une main et la partie en plastique bleu du dispositif Mix2Vial reliée au flacon de solvant de l’autre main. Jeter le flacon de solvant vide avec la partie bleue du dispositif Mix2Vial. Remarque : Le dispositif Mix2Vial est à usage unique avec un seul flacon tant de VEYVONDI que de solvant. Si plus d’un flacon de VEYVONDI est nécessaire pour la dose, chaque flacon doit être reconstitué séparément. Le médicament ne doit pas être conservé au réfrigérateur après la reconstitution.
9. Le contenu de deux flacons peut être aspiré dans une seule seringue. Vous devez utiliser un nouveau dispositif Mix2Vial pour chaque flacon de poudre.
Instructions d’utilisation
Réservé à un usage intraveineux. Les étapes suivantes s’appliquent uniquement pour l’autoadministration. Veuillez contacter votre médecin ou le centre de traitement de l’hémophilie local en cas de problèmes.
·Inspectez la solution préparée dans la seringue pour vérifier l’absence de particules et d’altération de la couleur avant l’administration (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules). Il n’est pas rare que quelques flocons ou particules demeurent dans le flacon de produit après reconstitution. Le filtre inclus dans le dispositif Mix2Vial élimine totalement ces particules. La filtration n’influence pas les calculs de la dose à administrer. La solution présente dans la seringue ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient des flocons ou des particules après filtration.
• VEYVONDI doit être administré immédiatement après la reconstitution, sinon, vous devez le conserver pendant trois heures maximum à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C). Après trois heures, le médicament doit être éliminé.
• Si un patient doit recevoir plus d’un flacon de VEYVONDI, le contenu de deux flacons peut être aspiré dans la même seringue avant l’administration.
• Des seringues en plastique doivent être utilisées avec ce médicament, car souvent les protéines contenues dans ce médicament adhèrent à la surface des seringues en verre.
• VEYVONDI ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Administration
1. Aspirez de l’air dans la seringue en plastique stérile à usage unique vide. La quantité d’air doit être égale à la quantité de VEYVONDI reconstitué qui sera retirée du flacon.
2. Attachez la seringue en plastique à usage unique sur le Mix2Vial (partie en plastique transparent) au flacon de VEYVONDI en position debout et expulsez tout l’air dans le flacon pour pouvoir aspirer tout le médicament. Renversez le dispositif et aspirez la préparation reconstituée de VEYVONDI dans la seringue. Évitez les va-et-vient de la solution entre la seringue et le flacon car cela pourrait altérer le médicament.
3. Immédiatement avant la perfusion, saisissez le corps de la seringue (le piston doit être dirigé vers le bas) et désolidarisez le Mix2Vial de la seringue. Éliminez le Mix2Vial (partie en plastique transparent) et le flacon vide de VEYVONDI. Si un patient nécessite plus d’un flacon de VEYVONDI, le contenu de deux flacons au maximum peut être aspiré dans la même seringue.
4. Vérifiez l’absence de décoloration et de particules dans la préparation de VEYVONDI après la filtration/l’aspiration et avant l’administration. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules. Elle ne doit pas être utilisée si elle contient des particules, si elle est décolorée ou trouble. Dans ce cas, veuillez informer le service clientèle de Shire.
5. Nettoyez le site d’administration prévu avec un tampon alcoolisé stérile.
6. Attachez l’aiguille de perfusion appropriée à la seringue. Administrez lentement le médicament par perfusion intraveineuse, à un débit qui est approprié pour le patient. Le début de perfusion ne doit pas dépasser 4 ml par minute.
7. En cas de tachycardie, le débit d’injection doit être réduit ou l’administration doit être arrêtée.
8. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66601 (Swissmedic)

Présentation

VEYVONDI 650 UI : Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 5 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).
VEYVONDI 1.300 UI : Chaque boîte contient un flacon contenant la poudre, un flacon avec 10 ml contenant le solvant et un dispositif de reconstitution (Mix2Vial) (B).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Décembre 2023