PharmacocinétiqueLes propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont tout d’abord été déterminées dans trois études cliniques par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW:RCo, d’antigène du facteur de von Willebrand (FVW:Ag) et de l’activité de liaison du facteur de von Willebrand au collagène (FVW:LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII:C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.
Le Tableau 9 résume les propriétés PK de VEYVONDI après des perfusions de 50 UI/kg (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80). La perfusion durait en moyenne 16.5 minutes (± 3.51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11.8 minutes (± 2.86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80).
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Tableau 9
Évaluation pharmacocinétique du FVW:RCo a,b
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Paramètre
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Phase 1 PK50 VEYVONDI avec
octocog alfac
(étude 070701)
Moyenne (IC à 95 %)
ET
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Phase 3 PK50 VEYVONDI
(étude 071001)
Moyenne (IC à 95 %
ET
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Phase 3 PK80 VEYVONDI
(étude 071001)
Moyenne (IC à 95 %)
ET
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Chirurgie PK50 VEYVONDI
(étude 071101)
Moyenne (IC à 95 %)
ET
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T1/2a
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19.3 (14.3 ; 24.3)
10.99
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22.6 (19.5 ; 25.7)
5.34
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19.1 (16.7 ; 21.5)
4.32
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17.8 (12.9 ; 22.8)
7.34
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ICb
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0.04 (0.03 ; 0.05)
0.028
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0.02 (0.02 ; 0.03)
0.005
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0.03 (0.02 ; 0.03)
0.009
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0.03 (0.02 ; 0.04)
0.011
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RP à Cmaxc
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1.7 (1.4 ; 2.0)
0.62
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1.9 (1.6 ; 2.1)
0.41
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2.0 (1.7 ; 2.2)
0.39
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2.0 (1.7 ; 2.3)
0.45
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ASC0-infd
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1541.4
(1295.7 ; 1787.2)
554.31
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2105.4
(1858.6 ; 2352.3)
427.51
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2939.0
(2533.2 ; 3344.8)
732.72
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1834.4
(1259.0 ; 2409.7)
856.45
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ASC0-inf/Dosee
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33.4 (27.2 ; 39.5)
13.87
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42.1 (37.3 ; 46.9)
8.31
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36.8 (31.8 ; 41.8)
8.97
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37.5 (25.3 ; 49.7)
18.14
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a
[heures], b [dl/kg/heures], c [(U/dl)/(UI FVW:RCo/kg)], d [(h*UI/dl)], e[(h*UI/dl)/(U FVW:RCo/kg)]
b [Des dosages du FVW:RCo ayant des sensibilités et des plages de travail différentes ont été utilisés : Phase 1 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml et dosage manuel sensible 0.01-0.08 UI/ml ; Phase 3 : dosage automatisé 0.08-1.50 UI/ml
c Cet essai a été conduit en utilisant l’ADVATE, un facteur VIII recombinant
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La PK du FVW après traitement prophylactique par VEYVONDI a été évaluée dans une étude clinique (étude de prophylaxie de phase 3 : 071301). Les paramètres de la PK à l’état d’équilibre pour le FVW:RCo sont représentés dans le Tableau 10 pour le groupe prétraité à la demande ainsi que pour les patients ayant été traités de manière prophylactique par un FVW dérivé du plasma avant l’inclusion dans l’étude (groupe avec changement de traitement). La pharmacocinétique du FVW après administration unique et après plusieurs administrations (au mois 12) était similaire dans le groupe prétraité à la demande.
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Tableau 10
Évaluation de la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du FVW:RCo (mois 12; tous les patients)
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Paramètre
(unité)
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Groupe prétraité à la demande
(n = 9)
Moyenne (SD)
Min.; max.
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Groupe avec changement de traitement
(n = 7)
Moyenne (SD)
Min.; max.
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T1/2a
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16.5 (4.13)g
10.9; 22.4g
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15.1 (5.78)h
9.36; 22.9h
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CLb
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0.04 (0.012)g
0.02; 0.05g
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0.04 (0.014)h
0.02, 0.06h
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IR pour Cmaxc
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1.8 (0.55)
0.9; 2.7
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1.9 (0.29)
1.6; 2.3
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Cmaxd
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92.6 (37.05)
41.6; 148.7
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102.9 (44.74)
46.7; 176.6
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Cmax/dosec
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1.9 (0.62)
0.9; 2.7
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1.9 (0.29)
1.6; 2.3
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ASC(0–96 heures)e
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1561 (1298)
460; 4460
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1662 (675.0)i
1230; 2440 i
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ASC(0–96 heures)/dosef
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30.9 (23.35)
9.8; 83.4
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27.5 (9.74)
21.7; 38.7
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a
[heures], b[dl/kg/heure], c[(UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)], d[UI/dl], e[UI*h/dl], f[(UI*h/dl)/UI FVW:RCo/kg], gn = 7, hn = 5, in = 3
ASC(0–96 heures) = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps de 0 à 96 heures après la perfusion; Cmax = concentration plasmatique maximale; IR = récupération incrémentielle; CL = clairance; T1/2 = demi-vie; les patients prétraités à la demande ont reçu des doses de 41 à 56 UI/kg et les patients avec changement de traitement des doses de 24 à 77 UI/kg.
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Les données de PK en relation avec le FVW (n = 100) dans les différentes études ont été analysées à l’aide d’une approche de modélisation pharmacocinétique de la population. Les résultats ont confirmé que la PK du FVW:RCo est indépendante à la fois de la dose (fourchette: 2.0 à 80 UI/kg) et du temps (jusqu’à 1,5 an). Les analyses de covariables n’ont pas rapporté d’effet cliniquement significatif sur la PK du FVW:RCo lié au sexe ou à l’origine ethnique; le poids corporel a été identifié comme une covariable significative, ce qui vient à l’appui de la posologie basée sur le poids.
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